肌原纤维肌病 10; MFM10

有证据表明肌原纤维肌病-10（MFM10）是由染色体 10p11 上的 SVIL 基因（604126）纯合突变引起的。

▼ 说明

肌原纤维肌病-10（MFM10）是一种常染色体隐性遗传性结构性肌肉疾病，其特征是在生命的第一个或第二个十年中出现肌肉疼痛、痉挛和运动疲劳。一些患者在儿童早期就有明显的大关节轻度挛缩。受影响的个体具有粗颈、肩带突出、肩膀前倾和驼背倾向的特征性外观。没有明显的肌肉无力，但一些受影响的个体表现出进行性肌肉僵硬，导致活动受限。心脏受累的情况多种多样，从伴有左心室肥厚的胸痛到心电图异常或心肌酶升高等亚临床体征。骨骼肌活检显示结构异常，伴有肌原纤维紊乱和自噬细胞空泡积聚（Hedberg-Oldfors 等人总结，2020）。

有关肌原纤维肌病的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 MFM1（601419）。

▼ 临床特征

Hedberg-Oldfors 等人（2020）报道了来自 2 个不相关的近亲家庭的 2 对同胞患有类似的肌病。这些家庭均为黎巴嫩（家庭1）和土耳其（家庭2）后裔，患者年龄从17岁到41岁不等。家庭1的两个兄弟在第二个十年（12-20岁）出现运动不耐受、肌肉疲劳和肌肉疼痛。一名患者出现下肢肌肉萎缩、手指和踝关节轻度挛缩，并有驼背倾向。两人的颈部都很宽，近端肌肉肥大，尤其是背部和肩膀。肌电图符合肌病。此外，两名患者均出现与心脏异常相关的胸痛，包括左心室肥厚、心电图异常和心肌酶升高。在家族 2 中，患者在婴儿期出现先天性髋部和肘部挛缩或踮起脚尖行走的症状，但运动发育正常。他们从婴儿期起就需要物理治疗。成年后，他们出现肌肉疼痛，尤其是颈部和肩部，以及主要影响小腿的肌肉痉挛。他们报告说，肌肉僵硬和挛缩缓慢进行，导致活动能力受限。虽然临床检查并未显示肌肉无力，但两人都有宽颈、肩带错位、肌肉肥大、肩膀前倾、脊柱后凸等症状。他们还表现出叩击性肌强直、下颌前突以及肘、膝、踝和指关节挛缩。与第一个家庭不同，这些同胞仅有亚临床心脏受累：兄弟有轻度左心室肥大和心电图异常，妹妹有心电图异常和肌钙蛋白 T 轻度升高。所有患者的实验室研究显示血清肌酸激酶轻度升高。第一家族患者的骨骼肌活检显示肌病特征，包括粗糙且不规则的肌原纤维间网络、一些环状纤维、小空泡、内部细胞核，以及偶尔出现的边缘空泡。还有 Z 盘改变和蛋白质聚集。在第二个家族中，骨骼肌活检显示 1 型肌纤维萎缩和分叶状、肌膜异常以及带有蛋白质聚集体的自噬空泡。肌膜下沉积有降解的肌原纤维、多形性物质和自噬相关细胞器，以及脂蛋白沉积物（包括脂褐质）。观察到罕见的线虫棒。详细的免疫化学研究发现了肌节蛋白的错误定位和聚集，例如 CAV3（601253）、肌营养不良蛋白（DMD；300377）、dysferlin（603009）、结蛋白（125660）、α-肌聚糖（SGCA；600119）。其他鉴定出的蛋白质包括p62（SQSTM1；601530）和LC3（601242），自噬标记物。

▼ 遗传

Hedberg-Oldfors等人（2020）报道的MFM10在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Hedberg-Oldfors等人（2020）在来自2个不相关的近亲家庭的4名MFM10患者中发现了SVIL基因的纯合性功能丧失突变（604126.0001和604126.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。未进行变体的体外功能表达研究，但与对照组相比，患者骨骼肌组织显示 SVIL mRNA 和蛋白质水平降低。作者推测 SVIL 的缺失会导致结构性肌病，伴有肌原纤维解体和自噬破坏。