EVC 纤毛复合物子单元 1; EVC
EVC1
HGNC 批准的基因符号：EVC
细胞遗传学定位：4p16.2 基因组坐标（GRCh38）：4:5,711,201-5,829,057（来自 NCBI）
▼ 说明
EVC和EVC2（607261）是单次I型跨膜蛋白。它们在纤毛过渡区附近以环状模式相互关联，纤毛过渡区是纤毛和质膜之间的蛋白质屏障。EVC和EVC2通过hedgehog（参见SHH, 600725）信号通路将细胞外信号转导至细胞核发挥作用（Dorn et al., 2012）。
▼ 克隆与表达
Ruiz-Perez et al.（2000）通过对人脑 cDNA 和人胎肾 RNA 进行定位克隆、序列分析、RACE 和 RT-PCR 分析，克隆了 EVC，它编码一个具有跨膜结构域的 992 个氨基酸的蛋白质，3核定位信号和亮氨酸拉链基序。对成人和胎儿组织的 Northern 印迹分析在胎儿肾和肺中检测到 7.0-kb 的转录物。原位杂交检测到卡内基状态 19 和 21 中发育中的骨骼、心脏、肾脏和肺中 EVC 表达水平较低。在骨骼中，EVC 在发育中的椎体、肋骨以及上肢和下肢中表达。与近端肢体相比，远端肢体的表达较高，这一观察结果可能与受突变基因影响最严重的肢体节段有关。Ruiz-Perez et al.（2000）还在肺、后肾、心房和心室心肌（包括心房和室间隔）的分支上皮和周围间质中检测到EVC表达。Ruiz-Perez et al.（2000）克隆了小鼠Evc，与人类EVC有66.8%的氨基酸一致性。
▼ 基因结构
Ruiz-Perez et al.（2000）确定EVC基因含有24个外显子。
▼ 测绘
Ruiz-Perez et al.（2000）将EVC基因定位到染色体4p16。
Ruiz-Perez et al.（2003）发现EVC和EVC2（607261）基因以头对头的方式排列，转录起始位点在人类中相距2,624 bp，在小鼠中相距1,647 bp。
▼ 基因功能
Sund et al.（2009）在小鼠组织和整个胚胎中进行了原位杂交和免疫荧光研究，发现Evc和Evc2 mRNA和蛋白共定位。在发育中的小鼠心脏中，表达在次级心区最强，包括流出道和背侧间质突起，但也在房间隔和房室垫的间质结构中发现。没有证据表明这两个基因之间存在直接转录相互调节。由于人类突变的位点异质性预计会导致蛋白质功能的丧失、双向基因组组织和重叠的表达模式，Sund et al.（2009）推测EVC和EVC2蛋白可能在心脏发育中协调发挥作用，并且这种损失该坐标函数的变化可能导致Ellis-van Creveld综合征（EVC; 225500）。
Caparros-Martin et al.（2013）发现小鼠Evc和Evc2与Smo（SMOH; 共转染 HEK293 细胞中刺猬蛋白（Hh）激活后的 601500）。虽然 Smo 沿着纤毛的整个长度定位，但在 Hh 激活后，这 3 种蛋白质共定位于纤毛的基部。含有 C 端截短的 Evc2 的复合物也与 Smo 相互作用，但在存在或不存在 Hh 激活的情况下，它们沿着纤毛的整个长度异常分布，并抑制 Hh 信号传导。
使用小鼠 NIH 3T3 细胞 Pusapati et al.（2014）发现 Iqce（617632）与 Efcab7（617631）、Evc 和 Evc2 共免疫沉淀。该四聚体由 Iqce-Efcab7 和 Evc-Evc2 子复合物组成，并且子复合物通过 Efcab7-Evc2 桥连接。在缺乏 Iqce 和 Efcab7 的情况下，Evc 和 Evc2 从纤毛基部错误定位，分散在整个纤毛膜上，并且无法遗传 Hedgehog 信号。
▼ 分子遗传学
Ruiz-Perez et al.（2000）在一个患有Ellis-van Creveld综合征的阿米什家系中发现了一个纯合剪接供体变化（604831.0001），在另外7个家系中发现了6个纯合或复合杂合状态的截短突变和单个氨基酸缺失带 EVC（参见，例如 604831.0002-604831.0004）。这些突变的杂合携带者没有表现出 EVC 的特征。Ruiz-Perez et al.（2000）鉴定出一个杂合错义突变（S307P；604831.0006）一名患有Weyers肢端骨发育不全的男性（WAD；193530），作者称之为 Weyers 顶端牙骨质不良；他的女儿患有 EVC，并且是 S307P 复合杂合子，并且 EVC 基因中有 1-bp 缺失（604831.0007）i，遗传自未患病的母亲。Ruiz-Perez et al.（2000）认为EVC和WAD是等位基因疾病。Ruiz-Perez et al.（2000）也发现了一个杂合错义突变（R443Q；604831.0005）一对父亲和他的女儿，他们都有 EVC 和多指畸形的心脏缺陷特征，但不身材矮小；然而，Ruiz-Perez 和 Goodship（2009）报道，R443Q 变体是一种罕见的多态性。
Takamine 等人（2004）声称 EVC1 基因突变在 Ellis-van Creveld 综合征中并不常见。他们对 10 个不相关的 EVC 病例和 3 个患有 EVC 的同胞中的 EVC1 基因的所有 21 个编码外显子和侧翼内含子序列进行了测序，没有发现任何突变被解释为病理性。
▼ 动物模型
Ruiz-Perez et al.（2007）发现Evc -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生；然而，大约一半的 Evc -/- 后代在出生后 2 天就死亡了。没有明显的心血管畸形。幸存的 Evc -/- 小鼠能够活到成年，但前提是提供柔软、水分充足的食物。他们没有繁殖。Evc -/- 小鼠出现了类似 EVC 的综合征，包括肋骨和四肢短以及牙齿异常，但它们没有出现多指畸形。Evc -/- 小鼠中的纤毛、Ihh（600726）表达和信号传导、Smo 依赖性 Gli3（165240）加工和软骨细胞分化均正常。然而，Ihh下游基因Ptch1（601309）和Gli1（165220）的表达在软骨膜和增殖软骨细胞中显着减少，同时伴随着Fgfr3（134934）表达域的收缩。由于 Hh 信号传导缺陷继发的 Pthrp（168470）表达减少，软骨细胞似乎经历了过早肥大分化。
Nakatomi et al.（2013）发现，小鼠Evc的缺失会导致臼齿发育过程中出现各种发育不良和增生缺陷。在 Evc -/- 胚胎的第一磨牙发育过程中，对 Shh 信号的反应逐渐丧失，并且在颊到舌方向的反应始终丧失。Evc -/- 胚胎也表现出Wnt（见164820）途径的置换活性。Nakatomi et al.（2013）得出结论，SHH 通路活性的破坏是 EVC 综合征和 Weyers 肢端骨发育不全患者出现不同牙齿异常的主要原因。
Caparros-Martin et al.（2013）发现Evc -/- 或Evc2 -/- 单突变体和Evc -/- Evc2 -/- 双突变体的骨骼表型实际上无法区分，这与Evc 和Evc2 作为复合体的功能一致。 。Hh 激活后，Evc2 -/- 软骨细胞中 Smo 易位至纤毛是正常的；然而，Gli3 向纤毛尖端的招募减少，Sufu（607035）/Gli3 解离受损。Sufu -/- 小鼠胚胎成纤维细胞中通过短发夹RNA敲低Evc可降低Gli1和Gli2（165230）的mRNA和蛋白质含量，表明Evc/Evc2复合物还促进Sufu下游的Hh信号传导。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 埃利斯-范克雷维尔德综合症
EVC、IVS13DS、GT、+5
在宾夕法尼亚州兰开斯特县的旧秩序阿米什社区，McKusick等人（1964）发现了50例Ellis-van Creveld综合征（EVC；225500），Ruiz-Perez 等人（2000）鉴定了内含子 13 中 +5 位的 G-to-T 取代。该家族9个分支中所有受影响的成员也都是arg760-to-gln（R760Q）错义突变的纯合子，受影响个体的父母和其他携带剪接位点突变的推测杂合子也都是R760Q突变的杂合子。R760Q 的变化被认为代表了一种罕见的多态性，因为在测试的 97 个正常对照（194 个染色体）中的 1 个英国对照和 1 个 CEPH 对照中发现了 R760Q 的变化。由于EVC基因不在淋巴细胞中转录，Ruiz-Perez et al.(2000)无法证明内含子变化导致了可变剪接。然而，据报道，该位置的变化与许多基因的疾病有关，并且已经证明了选择性剪接（Krawczak 和 Cooper，1997）。McKusick（2000）提供了对侏儒症的经典研究的视角，包括兰开斯特县阿米什人的埃利斯-范克雷维尔德综合征。他指出，密切相关的假定多态性 R760Q 可能有助于该群体的遗传咨询。
.0002 埃利斯-范克雷维尔德综合症
EVC、GLN879TER
Ellis-van Creveld 综合征（EVC；225500），Ruiz-Perez et al.（2000）发现EVC基因编码序列的外显子18中存在gln879-to-ter（Q879X）突变的纯合性。
.0003 埃利斯-范克雷维尔德综合症
EVC、ARG340TER
Ellis-van Creveld 综合征（EVC；225500），Ruiz-Perez et al.（2000）发现EVC基因中2个截短突变存在复合杂合性：1018C-T转变导致arg340到ter（R340X）取代，以及1-bp缺失（734delT） ; 604831.0004）。父母无法参加学习。
.0004 埃利斯-范克雷维尔德综合症
EVC、1-BP DEL、734T
讨论 Ellis-van Creveld 综合征（EVC；EVC；225500），Ruiz-Perez 等人（2000），参见 604831.0003。
.0005 重新分类 - 意义未知的变体
EVC、ARG443GLN（rs35953626）
该变种原名为ELLIS-VAN CREVELD SYNDROME，根据Ruiz-Perez和Goodship（2009）的报告重新分类。
Ruiz-Perez et al.（2000）在一对患有Ellis-van Creveld综合征（EVC）的父女中发现了EVC基因第10号外显子中的杂合1328G-A转换，导致arg443到gln（R443Q）的取代。 ; 225500）。两名患者均患有手足轴后多指畸形、部分房室管伴共同心房、双侧上侧切牙发育不全并伴有牙釉质异常。他们不被认为身材矮小（Digilio et al., 1995）。
Ruiz-Perez 和 Goodship（2009）指出，R443Q 变体（rs35953626）据报道是一种罕见的多态性，在非洲人群中更为常见，因此不能解释表型。
.0006 埃利斯-范克雷维尔德综合症
Weyers 齿尖牙发育不全，包括（1 名患者）
EVC、SER307PRO
In a child with classic Ellis-van Creveld syndrome（EVC; 225500） whose father had short stature, dysplastic nails, and widely spaced conical-shaped teeth without polydactyly（WAD; 193530）, previously reported by Spranger and Tariverdian（1995）, Ruiz-Perez et al.（2000） found compound heterozygosity for mutations in the EVC gene: a 919T-C transition in exon 7 resulting in a ser307-to-pro（S307P） substitution, which was inherited from the father, and a 1-bp deletion in exon 17, 2456delG（604831.0007）, which was inherited from the mother.
D\'Asdia et al.（2013）报道了一名患有经典EVC的患者（患者6），其具有S307P突变和EVC基因的另一个突变；他的父亲是 S307P 杂合子，临床上未受影响。作者指出，虽然S307P是EVC中的复发性突变，但除了Ruiz-Perez等人（2000）报道的父亲之外，没有其他突变携带者受到影响。D\'Asdia et al.（2013）提出，杂合子的临床结果可能受到每个携带者遗传背景的影响。
.0007 埃利斯-范克雷维尔德综合症
EVC、1-BP DEL、2456G
讨论 Ellis-van Creveld 综合征（EVC；EVC；225500），作者：Ruiz-Perez 等人（2000），参见 604831.0006。
