甲状腺癌，非髓样，4；NMTC4

有证据表明对非髓样甲状腺癌-4（NMTC4）的易感性是由染色体 9q22 上的 FOXE1 基因（602617）杂合突变赋予的。

▼ 说明

甲状腺非髓样癌（NMTC）是指起源于甲状腺滤泡细胞的肿瘤，占所有甲状腺癌的80%~95%。大约 5% 的 NMTC 发生有家族倾向。尽管甲状腺乳头状癌（PTC）通常是NMTC家族中最常见的甲状腺病变，但多结节性甲状腺肿（MNG）和滤泡性甲状腺腺瘤也可能发生（Pereira等人的总结，2015）。

有关 NMTC 的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参见 NMTC1（188550）。

▼ 临床特征

Pereira等人（2015）描述了一个患有家族性NMTC的葡萄牙4代大家庭（25户）。先证者在 57 岁时患有 PTC 并伴有淋巴结转移。先证者的一位表弟在 72 岁时患有滤泡性 PTC，此外还患有甲状旁腺腺瘤、淋巴瘤、基底细胞癌和前列腺癌。先证者的妹妹在 57 岁时出现高细胞 PTC，2 年后出现淋巴结转移。另一个与先证者受影响的堂兄近亲结婚的人患有卵巢癌。

▼ 测绘

在对 192 名冰岛甲状腺癌患者和 37,196 名对照者进行的全基因组关联研究中，Gudmundsson 等人（2009）分别鉴定了与染色体 9q22.33 和 14q13.3 上的 SNP 的关联。研究结果在 2 个欧洲血统队列中得到了重复（分别为 342 例和 90 例甲状腺癌病例）。总体而言，9q22.33上的rs965513观察到最强的关联信号（比值比为1.75；p = 1.7 x 10（-27））和 14q13.3 上的 rs944289（优势比为 1.37；p = 2.0 x 10（-9））。距离9q22.33位点最近的基因是甲状腺转录因子2（FOXE1; 602617）、甲状腺转录因子1（NKX2-1；600635）是位于14q13.3位点的基因之一。这两种变异都会增加患甲状腺乳头状癌和滤泡状甲状腺癌的风险。大约 3.7% 的人在这两种变异上都是纯合的，他们患甲状腺癌的估计风险比非携带者高 5.7 倍。在冰岛普通人群的大样本集中，两个风险等位基因都与低浓度的 TSH 相关，9q22.33 等位基因与低浓度的 T4 和高浓度的 T3 相关。

Denny et al.（2011）在一项通过医疗记录电子选择算法识别的 9q22 位点与甲状腺相关表型的关联研究中发现，9q22 位点与甲状腺癌没有显着关联。

辐射相关 PTC

Takahashi等人（2010）对切尔诺贝利事故发生时年龄不超过18岁的白俄罗斯乳头状甲状腺癌（PTC）患者和年龄匹配的白俄罗斯对照受试者进行了一项全基因组关联研究。使用孤立样本集进行了两个系列的基因组扫描，并评估了与辐射相关 PTC 的关联。结合这 2 项研究的荟萃分析确定了染色体 9q22.33 上的 4 个 SNP，显示与该疾病显着相关。使用其中一个 SNP 标记 rs965513 与另一组样本进行的验证分析进一步强化了这种关联。rs965513位于FOXE1（602617）上游57 kb处，FOXE1是一种甲状腺特异性转录因子，在甲状腺形态发生中发挥着关键作用，被报道为欧洲人群中散发性PTC最强的遗传风险标记。有趣的是，辐射相关 PTC 与 14q13.3 处的 rs944289 之间没有关联，这表明与欧洲人中散发性 PTC 的关联性第二强。作者认为，两种病因形式的 PTC 可能部分共享发病机制背后的复杂途径，但它们的遗传成分并不完全重叠，这表明辐射相关 PTC 中还存在其他未知的病因特异性遗传决定因素。

▼ 分子遗传学

Pereira等人（2015）在一个57岁出现PTC和淋巴结转移的家族先证者中鉴定出一个杂合的ala248-to gly（A248G；602617.0004）FOXE1基因突变。该突变在该家族的其他 3 名成员中被发现，并与疾病分离。对大鼠正常甲状腺细胞和人 PTC 细胞系的功能研究表明，A248G 突变促进细胞增殖和迁移。两名家族成员携带BRAF V600E突变（164757.0001）以及A248G FOXE1突变。Pereira等人（2015）也在80名无关的葡萄牙明显散发性NMTC个体中的1名男性患者中发现了A248G突变。该患者在 24 岁时患上 PTC 并伴有淋巴结转移。