丙酮酸脱氢酶 E1-β 缺乏；PDHBD
丙酮酸脱氢酶E1-β缺陷（PDHBD）是由染色体3p14上的PDHB基因（179060）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
丙酮酸脱氢酶E1-β缺乏症（PDHBD）患者具有典型的临床、生化和神经放射学特征：脑病、肌张力低下、呼吸困难、癫痫发作和乳酸性酸中毒。经常存在胼胝体发育不全。临床病程严重的患者会在婴儿期死亡（Quintana et al., 2009 总结）。
有关丙酮酸脱氢酶缺乏症的一般表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 312170。
▼ 临床特征
Brown 等人（2004）报道了 2 名无关的丙酮酸脱氢酶缺乏症患者。第一个患者是表亲父母的儿子，他在 3 个月大时因乳酸性酸中毒和肌张力低下接受检查。之前有两名同胞早逝，其中一名死于乳酸性酸中毒。患者在第 1 天出现代谢性酸中毒。第 3 天至第 22 天需要通气。MRI 显示胼胝体发育不全。3 个月大时，他表现出全身肌张力减退和反射减弱。在全身麻醉进行肌肉活检和腰椎穿刺后，他出现了严重的乳酸性酸中毒。他呼吸停止，但通过通气和碳酸氢盐成功治疗。第二名患者也是近亲父母的儿子，出生时肌张力低下，呼吸困难。由于持续肌张力低下、缺乏视觉注意力和呼吸喘鸣，他在 9 周大时接受了检查。脑部 MRI 正常。他的发育进展甚微，并在 12 个月大时去世。
Okajima等（2008）报道了4例无血缘关系的PDHBD患者，全部诊断为PDC活性低，E2和E3活性正常，PDHB基因双等位基因突变：一名6.5岁男孩（患者A），一名1个月时死亡的女婴（患者B）、26岁的女性（患者C）和13个月时死亡的女孩（患者D）。所有患者均患有乳酸性酸中毒。患者B是早产儿，出生后需要插管。她的神经功能有限，胼胝体部分发育不全。她在停止生命支持后死亡。其他 3 名患者中，3 名出现发育迟缓，2 名出现胼胝体发育不全，2 名出现癫痫发作，2 名出现肌张力低下。患者 D 在呼吸道感染的情况下因呼吸停止而死亡。
Quintana et al.（2009）报道了2例无关的PDHBD患者。患者 1 是一名男婴儿，出生后不久就出现呼吸窘迫、肌张力低下和脑病。实验室研究显示代谢性酸中毒、乳酸酸血症（乳酸/丙酮酸比率正常）、血浆丙氨酸升高和尿乳酸升高。脑部核磁共振显示胼胝体发育不全。他的神经系统进行性恶化，伴有癫痫发作和脑干异常的临床证据，包括核上性眼肌麻痹、眼球震颤和中枢性呼吸衰竭。他在 5 个月大时去世。尸检显示Leigh综合征的特征（见256000），脑干明显受累。患者 2 是一名 6 岁男孩，在 16 个月大时出现肌张力低下和血乳酸升高。他因上呼吸道感染而出现代谢性酸中毒、呕吐和短暂性四肢瘫痪。血浆乳酸和丙氨酸升高，乳酸/丙酮酸比率正常。30个月大时，他患有上睑下垂和斜视。脑部 MRI 显示与 Leigh 综合征相符的异常。3 岁时的肌肉活检显示呼吸链酶活性正常。六个月后，患者被诊断患有 PDHBD，并接受生酮饮食和硫胺素治疗。他没有再发生失代偿，6 岁时出现精神运动性迟缓和共济失调。
Pirot et al.（2016）报告了 2 名同胞胎儿患有 PDHBD。较年轻的同胞是一名男性，在妊娠 22 周时常规产前超声检查显示，其患有宫内生长迟缓、胼胝体短、心室扩张和小脑发育不全。妊娠 26 周时胎儿脑 MRI 显示小头畸形、胼胝体短、脑室扩张、室旁假性囊肿和脑回异常。妊娠在 26 周时终止，死后大脑宏观和组织学评估显示空洞性白质软化、中间区微钙化、不连续的浦肯野细胞层以及脑干和小脑发育不全。年长同胞是一名女性，产前超声检查显示宫内生长迟缓、胼胝体短、心室扩张、回旋延迟和室旁假性囊肿。妊娠28周时终止妊娠，尸检显示大脑皮质下微钙化、室管膜下假性囊肿、皮质脊髓束发育不全、脑回肥大、脑干和小脑发育不全。
▼ 遗传
Brown等人（2004）报道的PDHBD在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。
▼ 分子遗传学
Brown等人（2004）在2名无血缘关系的丙酮酸脱氢酶缺乏症患者中发现了PDHB基因的纯合错义突变（Y132C, 179060.0001；Y132C, 179060.0001；P344S，179060.0002）。
Okajima等（2008）报道了4例无关的PDHBD患者，其PDHB基因纯合或复合杂合突变（179060.0003-179060.0007）。根据患者成纤维细胞中 PDC 催化活性的丧失、成纤维细胞 PDC 免疫印迹异常（2 例）、突变残基的保留以及对蛋白质结构负面影响的分子模型预测，每种突变都被证明是致病的。
Quintana等（2009）在2例无关的PDHBD患者中鉴定出PDHB基因纯合或复合杂合错义突变（179060.0008-179060.0010）。通过基因测序鉴定突变并位于保守残基处。基于蛋白质定位和突变残基氨基酸极性或电荷的变化，Quintana 等人（2009）假设突变改变了 α 链和 β 链之间的相互作用，并使 PDH E1 酶不稳定。与 E2 表达相比，患者成纤维细胞和肌肉组织中 E1-α 和 E1-β 表达降低支持了这一假设。
Pirot等人（2016）在2名患有PDHBD的同胞胎儿中发现了一个纯合错义突变（L104V；179060.0011）在与该家族疾病分离的PDHB基因中。
