含热重复蛋白 3; HEATR3

同步导入蛋白1；SYO1
SYMPORTIN

HGNC 批准的基因符号：HEATR3

细胞遗传学定位：16q12.1 基因组坐标（GRCh38）：16:50,065,970-50,107,272（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

Kressler 等人（2012）克隆了酿酒酵母和嗜热酿酒酵母 Syo1，并在所有其他检查物种（包括人类）中鉴定了直向同源物。Syo1 包含多个 ARM 和 HEAT 重复序列。

▼ 生化特征

Kressler et al.（2012）以2.1埃的分辨率测定了C.thermophilum Syo1的晶体结构。他们发现 Syo1 形成了 α-螺旋超螺旋或 α-螺线管，这是核转运受体的典型特征。

▼ 基因功能

核糖体蛋白和RNA以有序的方式组装成核糖体。核糖体蛋白通过转运受体输入细胞核，并通过RanGTP（601179）从其转运蛋白中释放出来。Kressler et al.（2012）利用酿酒酵母和嗜热酿酒酵母表明，Syo1促进5S rRNA（RN5S1；RN5S1；180420）-结合蛋白Rpl5（603634）和Rpl11（604175）以依赖于输入受体Kap104（人TNPO1（602901）的直系同源物）的方式。RanGTP 与细胞核中 Kap104 的结合介导 Syo1-Rpl5-Rpl11 复合物的释放，从而招募 5S RNA。

▼ 测绘

Gross（2012）根据HEATR3序列（GenBank BC018730）与基因组序列（GRCh37）的比对，将HEATR3基因定位到染色体16q12.1。

▼ 分子遗传学

6例Diamond-Blackfan贫血21（DBA21；O\'Donohue et al.（2022）通过外显子组测序鉴定了 HEATR3 基因中的双等位变异体（620072），来自 4 个科。其中3个家系中，受影响的患者为错义突变纯合性（614951.0001-614951.0003），1个家系中发现错义突变（614951.0004）和剪接位点突变（614951.0005）的复合杂合性。这些发现得到了桑格测序的证实。在携带C446Y（614951.0002）和G584E（614951.0001）变异的患者样本中，HEATR3 mRNA水平正常，但HEATR3蛋白水平几乎检测不到，表明这些变异导致蛋白质不稳定。在 HEATR3 缺失的细胞和患者来源的成纤维细胞中，核糖体蛋白 uL18（RPL5；603634）减少了。表达 HEATR3 变体的造血祖细胞表现出红细胞成熟异常加速和增殖能力丧失，这似乎与 p53（191170）激活无关。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 钻石-黑风扇贫血 21

HEATR3、GLY584GLU

2 名同胞（P1 和 P2）患有 Diamond-Blackfan 贫血-21（DBA21；O\'Donohue et al.（2022）鉴定了 HEATR3 基因中 c.1751G-A 颠换（c.1751G-A, NM_182922）的纯合性，从而产生了HEAT重复结构域中的gly584-to-glu（G584E）替换。父母双方都是该变异的杂合子，在 gnomAD 数据库中未发现该变异。在患者类淋巴母细胞中，HEATR3 mRNA 水平正常，但几乎检测不到 HEATR3 蛋白水平，表明这种变异导致蛋白不稳定。P2期真皮成纤维细胞核糖体蛋白uL18（RPL5；603634）。从 P2 骨髓中纯化的 CD34+ 细胞的红系细胞培养物显示红细胞成熟异常加速和增殖能力丧失，这似乎与 p53（191170）激活无关。

.0002 钻石-黑风扇贫血 21

HEATR3、CYS446TYR

一名17岁男孩（P3）患有Diamond-Blackfan贫血-21（DBA21；620072），其出生于土耳其血统的近亲父母，O\'Donohue等人（2022）鉴定出HEATR3基因外显子10中的c.1337G-A转换（c.1337G-A，NM_182922）纯合性，导致 HEAT 重复结构域中的 cys446 替换为 tyr（C446Y）。在 gnomAD 数据库中未找到该变体。在患者类淋巴母细胞中，HEATR3 mRNA 水平正常，但几乎检测不到 HEATR3 蛋白水平，表明这种变异导致蛋白不稳定。

.0003 钻石-黑粉丝贫血 21

HEATR3、CYS134ARG

2 名荷兰同胞（P5 和 P6）患有 Diamond-Blackfan 贫血-21（DBA21；620072），O\'Donohue et al.（2022）鉴定了 HEATR3 基因外显子 4 中 c.400T-C 转换（c.400T-C, NM_182922）的纯合性，产生 cys134-to-arg（C134R）） ARM 重复域中的替换。父母双方都是该变异的杂合子。该变异在 gnomAD 数据库中被发现，等位基因频率较低，且仅存在杂合性。

.0004 钻石-黑风扇贫血 21

HEATR3、PRO240LEU

11岁男孩（P4）患有Diamond-Blackfan贫血-21（DBA21；620072），其父母为非近亲法国人，O\'Donohue et al.（2022）鉴定了该基因第 6 号外显子中 c.719C-to-T 转变（c.719C-to-T, NM_182922）的复合杂合性。 HEATR3 基因，导致 ARM 重复结构域中 pro240 替换为 leu（P240L），以及内含子 3（c.399+1G-T）中的典型剪接位点变异。每个亲本都显示出其中一种变体的杂合性。在 gnomAD 数据库中未发现这些变体。从患者外周血中纯化的 CD34+ 细胞显示出红细胞增殖的严重缺陷。

.0005 钻石-黑风扇贫血 21

HEATR3、IVS3、GT、+1

讨论Diamond-Blackfan贫血21（DBA21；620072），O\'Donohue 等人（2022），参见 614951.0004。