脑白质营养不良，髓鞘形成低下，10；HLD10

有证据表明低髓鞘性脑白质营养不良-10（HLD10）是由染色体1q42上的PYCR2基因（616406）纯合突变引起的。

▼ 说明

低髓鞘性脑白质营养不良-10 是一种常染色体隐性遗传神经系统疾病，其特征是出生后进行性小头畸形、精神运动发育严重迟缓以及脑成像髓鞘形成低下（Nakayama 等人总结，2015）。

有关 HLD 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 312080。

▼ 临床特征

Nakayama等人（2015）报告了4名年龄从7岁到11岁的儿童，患有进行性产后小头畸形和髓鞘形成不足。这些患者分别出生于阿曼和巴勒斯坦两个无血缘关系的近亲家庭。所有患者在出生后不久或出生后头几个月内均出现精神运动发育严重延迟。所有人的整体生长都很差，并且出现进行性小头畸形（高达-7.7 SD）。其他特征包括躯干肌张力低下、四肢肌张力亢进、反射亢进和严重肌肉萎缩。2 人卧床不起，1 人无法翻身或在无人支撑的情况下坐着，1 人可以在支撑下翻身或坐下；一切都是非语言的。两名患者手腕和脚踝过度伸展。异常的面部特征包括下或上倾斜的睑裂和薄的朱红色边缘以及其他异常，但没有一致的面部形态。脑成像显示髓鞘形成不足、白质体积减少、胼胝体和脑干变薄。

Zaki et al.（2016）报告了来自11个无关家庭的14名HLD10患者。其中十个家庭是近亲结婚，其中十个是埃及裔；两个家庭都有患有同样疾病的已故儿童。患者整体发育迟缓、小头畸形（高达-6.6 SD）和严重的精神运动障碍，精细运动技能较差，无法说话或站立。畸形的面部特征包括三角形面容、双颞骨狭窄、颧骨发育不全、畸形的大耳朵、螺旋过度折叠、上翘的球状鼻子和长而光滑的人中。神经系统特征包括躯干肌张力减退、肢体痉挛和听力丧失；大约一半的患者出现癫痫发作，包括局灶性肌阵挛和全身强直阵挛性癫痫发作。一些患者有不同的骨骼异常，包括蜘蛛指、长脚趾和鸡胸。脑成像显示全脑萎缩、胼胝体薄、髓鞘形成低下、白质体积减少，以及白质高信号。这种疾病是进行性的，没有一个患者能活过生命的第一个十年。Zaki et al.（2016）的结论是，智力障碍、小头畸形、癫痫和脑萎缩的特征提示原发性神经元功能障碍伴有继发性髓鞘形成缺陷。

▼ 遗传

Nakayama et al.（2015）报道的HLD10在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Nakayama等人（2015）在来自2个非亲属近亲家庭的4名HLD10儿童中鉴定出PYCR2基因的2个纯合错义突变（分别为R119C，616406.0001和R251C，616406.0002）。这些突变是通过连锁分析和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。体外研究表明，突变导致蛋白质表达减少。突变细胞和用工程截短的 PYCR2 变体转染的细胞显示线粒体膜电位依赖性标记的染色减少，表明该基因在维持线粒体膜电位中发挥作用。PYCR2 的缺失导致氧化应激下细胞凋亡的敏感性增加。在另外 82 名小头畸形患者的外显子组中未发现 PYCR2 基因的致病变异。

Zaki等人（2016）在来自11个家庭的14名HLD10患者（其中10名是近亲结婚）中鉴定出PYCR2基因的6种不同的纯合突变（参见例如616406.0003-616406.0006）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。有4个错义突变、1个截短突变和1个剪接位点突变。对选定突变的体外功能研究表明，它们损害了蛋白质二聚化，可能导致功能丧失。

▼ 动物模型

Nakayama 等人（2015）发现，2 个 PYCR2 直系同源物 pycr1b 中的 1 个吗啉敲除会导致斑马鱼头部和眼睛较小、身体较短、尾巴下倾和运动能力低下。效果是剂量依赖性的。该表型可以通过野生型 PYCR2 转录本来挽救。