DISTAL-LESS 同源基因 1; DLX1

HGNC 批准基因符号：DLX1

细胞遗传学定位：2q31.1 基因组坐标（GRCh38）：2:172,085,507-172,089,674（来自 NCBI）

▼ 说明

DLX1基因属于同源基因转录因子DLX家族，对于胚胎发育过程中前脑GABA能中间神经元的产生至关重要（Cobos et al., 2005）。

▼ 测绘

Simeone et al.（1994）发现DLX1和DLX2（126255）基因定位于染色体2q32靠近HOXD（以前的HOX4；142980-142989）簇位于 2q31，正如之前针对样本所建议的那样。该图谱是通过啮齿动物/人类杂交细胞的研究和荧光原位杂交完成的。发现这些基因紧密相连，即相距约 8 kb，呈反向收敛（即尾对尾）构型。

Zerucha et al.（2000）报道脊椎动物的Dlx1和Dlx2基因以保守的尾对尾排列方式组织。

▼ 基因功能

Zerucha et al.（2000）发现，像DLX1和DLX2一样，小鼠和人类DLX5（600028）和DLX6（600030）基因，以及它们的斑马鱼直系同源物Dlx4和Dlx6，分别排列在尾部-至尾部方向。斑马鱼、小鼠和人类 DLX5 和 DLX6 之间的基因间区域高度保守，其中 2 个核苷酸序列在这些物种之间达到约 85% 的核苷酸同一性。Zerucha等人（2000）利用敲除和报告基因分析表明，斑马鱼Dlx4/Dlx6基因间区域驱动小鼠Dlx5和Dlx6报告基因在转基因小鼠前脑的腹侧丘脑/下丘脑和基底端脑中的表达。尽管它们的表达模式重叠，但 Dlx5 报告基因在室下区表达更高，而 Dlx6 报告基因在地幔区表达更高，与内源性 小鼠 Dlx5 和 Dlx6 类似。在缺乏 Dlx1 和 Dlx2 的小鼠中，斑马鱼基因间增强子的活性在脑室下区降低，但在外套膜区没有降低，这与内源性 Dlx5 和 Dlx6 表达减少一致。在斑马鱼前脑中，Dlx1和Dlx2在比Dlx4和Dlx6更多的未成熟细胞中表达。小鼠和斑马鱼蛋白的共转染和 DNA 蛋白结合实验表明，前脑中 Dlx5 和 Dlx6 表达需要 Dlx1 和/或 Dlx2，并且这种调节是由基因间增强子序列介导的。

谷氨酸脱羧酶（见GAD1；605363）是GABA能神经元合成γ-氨基丁酸（GABA）所必需的。Stuhmer et al.（2002）利用电穿孔法将Dlx1、Dlx2和Dlx5质粒导入小鼠胚胎大脑皮层，发现Dlx2和Dlx5而非Dlx1诱导谷氨酸脱羧酶Gad65（GAD2; 138275）和Gad67（GAD1）不同程度。Dlx2 诱导内源性 Dlx5 的表达，但不诱导 Dlx6 的表达。Dlx2 和 Dlx5 在所有检查的大脑区域中诱导了 小鼠 Dlx5/Dlx6 基因间区域报告基因的表达，而 Dlx1 以更受限的模式诱导了报告基因的表达。

Letinic 等人（2002）利用逆转录病毒标记人类胚胎前脑的器官切片培养物，证明了新皮质 GABA 能神经元的 2 个不同谱系的存在。其中一个谱系表达 DLX1、DLX2 和 MASH1（参见 601886）转录因子，代表人类新皮质 GABA 能神经元的 65%，源自背侧前脑新皮质脑室和脑室下区表达 MASH1 的祖细胞。第二个谱系的特征是表达 DLX1 和 DLX2，但不表达 MASH1，形成约 35% 的 GABA 能神经元，起源于腹侧前脑的神经节隆起。Letinic et al.（2002）提出，前脑转录因子表达模式的改变可能是新皮质局部回路神经元生成的物种特异性程序的基础，并且皮质中间神经元的不同谱系可能在遗传性和获得性疾病中受到不同的影响人类大脑的。

▼ 分子遗传学

有关 DLX1 基因变异与自闭症易感性之间可能关联的讨论，请参阅 209850。

▼ 动物模型

Cobos et al.（2005）发现Dlx1在成年小鼠皮层GABA能中间神经元中表达，同时也表达生长抑素（SST；182450）、神经肽Y（NPY；162640），或钙结合蛋白（CALB2；114051），但不在表达小清蛋白的细胞中（PVALB；168890）。Dlx1缺失小鼠表现出生长抑素阳性和钙视网膜素阳性皮质和海马中间神经元的年龄依赖性、细胞亚型特异性减少，这是由于细胞凋亡所致。中间神经元数量的减少与 GABA 介导的抑制性突触后电流的减少有关。因此，Dlx1缺失小鼠出现了癫痫的行为、组织学和电图征象。

Kraus和Lufkin（2006）综述了Dlx基因家族功能丧失和功能获得突变的研究以及Dlx同源基因在颅面、四肢和骨骼发育中的作用。