异质核核糖核蛋白 H1；HNRNPH1

HNRPH1
异质核核糖核蛋白 H

HGNC 批准的基因符号：HNRNPH1

细胞遗传学定位：5q35.3 基因组坐标（GRCh38）：5:179,614,178-179,634,784（来自 NCBI）

▼ 说明

异质核核糖核蛋白（hnRNPs）构成一组结合异质核RNA（hnRNA）的多肽，异质核RNA（hnRNA）是RNA聚合酶II产生的转录物（见180660）。已经描述了 20 多种此类蛋白质，并用字母从 A 到 U 进行了命名（Honore 等人总结，1995）。

▼ 克隆与表达

Honore等人（1995）通过分子cDNA克隆、二维凝胶免疫印迹和氨基酸微测序鉴定了3种序列独特且不同的蛋白质，它们构成了普遍表达的hnRNPs亚家族。hnRNPs H和H-prime之间的同一性（HNRNPH2; 300610）为96%，在H和F之间（HNRNPF; 601037），78%，H素数和F之间，75%。

▼ 基因功能

Masuda等人（2008）在CHRNA1基因的内含子（100690）中鉴定出一个关键核苷酸，它是hnRNP H靶向的内含子剪接沉默子（ISS）序列的一部分，并抑制CHRNA1基因中替代外显子的包含。对人类基因组的分析表明，hnRNP H 结合基序“UGGG”在靠近内含子的 3-prime 末端处出现过多。Masuda et al.（2008）发现了其他几个基因的替代外显子，包括GRIP1（604597）、FAS（TNFRSF6）；134637）、VPS13C（608879）和 NRCAM（601581）被 hnRNP H 下调。这些发现表明，靠近内含子 3-prime 末端的 hnRNP H 结合基序的存在是一种必要的、可能被低估的剪接下游外显子的调节因子。

Van Dusen et al.（2010）指出，人类HNRNPH1和HNRNPF具有3个RNA结合结构域和2个富含甘氨酸的结构域，并且定位于细胞核和细胞质。利用缺失突变体，他们发现中央GYR（gly-tyr-arg）结构域是核定位所必需的。他们在GYR结构域内发现了一个与转运蛋白-1（TNPO1；TNPO1；602901），它介导核进口。Van Dusen et al.（2010）得出结论，HNRNPH1和HNRNPF是转录和GYR结构域依赖的穿梭蛋白。

Grammatikakis et al.（2016）指出，在啮齿类动物中，选择性剪接会产生一个短的Trf2（TERF2; 602027）变体Trf2s，仅包含外显子7的一部分，参与神经元基因的去抑制。Grammatikakis等人（2016）通过对大鼠小脑提取物进行蛋白质组筛选，发现RNA结合蛋白Hnrnph1和Hnrnph2与Trf2前体mRNA的外显子7相互作用。HNRNPH 蛋白抑制外显子 7 中 5-prime 选择性剪接位点的使用，促进外显子 7 的包含，从而增加全长 Trf2 的相对水平并降低 Trf2s 丰度。HNRNPH 蛋白水平在神经元分化过程中降低，而 Trf2s 水平升高。CRISPR 介导的 Hnrnph2 缺失加速了神经元分化。Grammatikakis et al.（2016）得出结论，HNRNPH1和HNRNPH2至少部分通过抑制TRF2的选择性剪接来抑制神经元分化。

▼ 测绘

Honore等（1995）通过荧光原位杂交将HNRNPH1基因定位到染色体5q35.3。

▼ 分子遗传学

一名患有神经发育障碍、颅面畸形和骨骼缺陷的 13 岁男孩（NEDCDS；Pilch et al.（2018）在HNRNPH1基因（R206W; 620083）中发现了一个从头杂合的错义突变。601035.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者注意到HNRNPH2基因也有同样的突变（R206W；300610.0001）已在Bain型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSB；300610.0001）患者中发现。300986），显示出重叠的临床特征。

Reichert等人（2020）在6名无关的NEDCDS患者中鉴定出HNRNPH1基因中的5个从头杂合突变（参见例如601035.0001-601035.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并且通过 GeneMatcher 计划进行国际合作来确定患者。影响相同密码子的有 2 个错义变异（R206W, 601035.0001 和 R206Q, 601035.0003）、2 个移码变异和一个框内缺失。预计这 2 个错义变异会破坏核定位序列（NLS）并对 HNRNPH1 功能产生有害影响。具有影响密码子 R206 的突变的患者具有更严重的表型，且症状较早出现。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者假设单倍体不足是最可能的发病机制。另一名具有相似表型的患者（病例3）具有包含HNRNPH1和RUFY1（610327）基因的大量重复。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 伴有颅面畸形和骨骼缺陷的神经发育障碍

HNRNPH1、ARG206TRP

一名患有神经发育障碍、颅面畸形和骨骼缺陷的 13 岁男孩（NEDCDS； 620083），Pilch et al.（2018）在HNRNPH1基因中发现了一个从头杂合的c.616C-T转换（chr5.179045245G-A，GRCh37），导致arg206到trp（R206W）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在包括 gnomAD 在内的公共数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。作者注意到HNRNPH2基因也有同样的突变（R206W； 300610.0001）已在Bain型X染色体连锁综合征智力发育障碍（MRXSB；300610.0001）患者中发现。 300986），显示出重叠的临床特征。

Reichert et al.（2020）在 2 名患有 NEDCDS 的无关男孩（病例 1 和 7）中，在 HNRNPH1 基因中发现了一个从头杂合的 c.616C-T 转换（c.616C-T, NM_005520.2），导致 R206W突变。该突变是通过外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。预计该突变会破坏核定位序列（NLS）。7 号患者在 10.5 个月大时因神经和呼吸衰竭死亡。

.0002 伴有颅面畸形和骨骼缺陷的神经发育障碍

HNRNPH1，1-BP DUP，618G

一名 11 岁男孩（病例 2），患有神经发育障碍，伴有颅面畸形和骨骼缺陷（NEDCDS；620083），Reichert et al.（2020）在 HNRNPH1 基因中发现了一个从头杂合的 1-bp 重复（c.618dupG，NM_005520.2），预计会导致移码和提前终止（Pro207fs）。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有颅面畸形和骨骼缺陷的神经发育障碍

HNRNPH1、ARG206GLN

30周龄胎儿（病例4），患有神经发育障碍，颅面畸形和骨骼缺陷（NEDCDS；620083），Reichert et al.（2020）在HNRNPH1基因中鉴定出一个从头杂合的c.617G-A转换（c.617G-A, NM_005520.2），导致arg206到gln（R206Q）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的；没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。预计该突变会破坏核定位序列（NLS）。Reichert et al.（2020）指出，在直系同源 HNRNPH2 基因（R206Q; 300610.0002）贝恩型X染色体连锁综合征智力发育障碍患者（MRXSB；300610.0002）300986），显示出重叠的临床特征。

.0004 伴有颅面畸形和骨骼缺陷的神经发育障碍

HNRNPH1，4-BP DUP，NT1240

一名 23 岁女性（病例 6），患有神经发育障碍，伴有颅面畸形和骨骼缺陷（NEDCDS；620083），Reichert et al.（2020）在HNRNPH1基因中发现了一个从头杂合的4-bp重复（c.1240_1243dup，NM_005520.2），预计会导致移码和提前终止（Gln415fs）。该突变是通过外显子组测序发现的。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。