转酮醇酶；TKT
TKT1
HGNC 批准的基因符号：TKT
细胞遗传学定位：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:53,224,712-53,256,022（来自 NCBI）
▼ 说明
转酮醇酶（EC 2.2.1.1）是一种硫胺素依赖性酶，将戊糖磷酸途径与糖酵解途径连接起来。磷酸戊糖途径在大多数组织中都很活跃，为中间生物合成，特别是核苷酸代谢提供磷酸糖，并以NADPH的形式为细胞产生生物合成还原力。转酮醇酶直接参与将过量的磷酸糖引导至糖酵解的途径分支，从而能够在不同的代谢条件下维持 NADPH 的产生。NADPH 对于维持脑谷胱甘肽至关重要，因此转酮醇酶很可能在脑代谢中发挥重要作用（Coy 等人总结，1996）。
▼ 克隆与表达
Abedinia等人（1992）从人脑cDNA文库中克隆了编码转酮醇酶的cDNA。根据纯化蛋白质的蛋白水解片段的氨基酸序列，用寡核苷酸探针筛选文库。Northern 印迹分析显示转酮醇酶 mRNA 约为 2.2 kb。
▼ 基因结构
McCool等人（1993）分离了转酮醇酶cDNA克隆并得出结论，该基因在单倍体基因组中以单拷贝存在。
▼ 测绘
Lapsys等人（1992）使用10kb基因组克隆进行荧光原位杂交，将TKT基因定位到染色体3p14位于脆弱位点FRA3B（601153）远端的位点。因此 TKT 位于 3p14.3。对一系列啮齿动物/人类杂交细胞系的 Southern 印迹分析证实了该定位。
Gross（2016）根据TKT序列（GenBank BC002433）与基因组序列（GRCh38）的比对，将TKT基因定位到染色体3p21.1。
Coy等（1996）鉴定出一个转酮醇酶相关基因（TKTL1；300044）位于Xq28。
▼ 分子遗传学
Boyle等人（2016）通过对2,625名患有神经发育障碍的个体进行全外显子测序，在来自3个身材矮小、发育迟缓和先天性心脏缺陷（SDDHD；SDDHD；617044）。2 个德系犹太人家庭中的 3 名受影响个体为 18 bp 插入纯合子（606781.0001），而第三个家庭中的 2 名受影响姐妹为无义突变复合杂合子（W211X；606781.0002）和一个错义突变（R318C；606781.0003）。所有 5 名患者的细胞提取物均未显示 TKT 活性或残留 TKT 活性较低。Boyle et al.（2016）提出，某些组织中 TKT 活性较低，可能来自另一种具有相同功能的蛋白质，这可能解释了为什么 TKT 缺乏与生命相容，尽管 TKT 是一种必需酶。
▼ 动物模型
Xu et al.（2002）发现Tkt-null小鼠胚胎在桑椹胚阶段或之前死亡。1 个 Tkt 等位基因的破坏导致整体生长迟缓和脂肪组织的特定减少。在 Tkt +/- 角膜中未观察到表型，其中 Tkt 表达在野生型小鼠中特别丰富。小型雌性 Tkt +/- 小鼠很少交配，怀孕时也很少产下后代。
▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：
.0001 身材矮小、发育迟缓和先天性心脏缺陷
TKT、18-BP INS、NT769
来自 2 个德系犹太人家庭的 3 名受影响个体患有身材矮小、发育迟缓和先天性心脏缺陷（SDDHD；617044），Boyle et al.（2016）鉴定出TKT基因中插入18个碱基对（c.769_770ins18，NM_001135055.2）的纯合性，导致单个保守色氨酸残基的框内删除和7个氨基酸的插入酸性残基（Trp257delinsSerThrSerLeuSerSerGly）。两个家族中未受影响的父母都是杂合突变，在包含 22,700 个个体外显子组的内部数据库中，来自 2 个不同家族的 3 个个体也存在杂合突变（频率，0.02%）。在 1000 个基因组计划、NHLBI 外显子组变异服务器、ExAC 或 dbSNP 数据库中未发现该突变。转染的 HEK293 细胞的功能分析显示该突变体没有残留活性。
.0002 身材矮小、发育迟缓和先天性心脏缺陷
TKT、TRP211TER
2 姐妹身材矮小、发育迟缓、先天性心脏缺陷（SDDHD；617044），Boyle et al.（2016）鉴定了TKT基因中c.633G-A转换（c.633G-A, NM_001135055.2）的复合杂合性，导致trp211-to-ter（W211X）取代， c.952C-T转变，产生arg318-to-cys（R318C; 606781.0003）替代。他们未受影响的父母有一种突变是杂合的，这两种突变均未在千人基因组计划、NHLBI 外显子组变异服务器或 dbSNP 数据库中发现。在 ExAC 数据库或包含 22,700 个个体外显子组的内部数据库中也未发现 W211X 取代，而 ExAC 数据库中的 2 个个体和内部数据库中来自 2 个家族的 4 个个体中存在杂合性 R318C 突变。数据库（频率，0.01%）。转染的 HEK293 细胞中的功能分析显示 W211X 突变体没有残留活性，并且 TKT 蛋白发生降解，这与无义介导的衰变一致；与野生型相比，R318C 突变体的残留 TKT 活性为 25%。
.0003 身材矮小、发育迟缓和先天性心脏缺陷
TKT、ARG318CYS
讨论 TKT 基因中的 c.952C-T 转换（c.952C-T, NM_001135055.2），导致 arg318 到 cys（R318C）取代，在 2 个姐妹的复合杂合状态中发现身材矮小、发育迟缓、先天性心脏病（SDDHD；Boyle 等人（2016），参见 617044），参见 606781.0002。
