异序，内脏，6，常染色体；HTX6

有证据表明常染色体内脏异型性-6（HTX6）是由 CCDC11 基因（CFAP53）纯合突变引起的；614759）在染色体 18q21 上。

有关内脏异质性遗传异质性的讨论，请参见HTX1（306955）。

▼ 说明

内脏异位-6（HTX6）的特点是右位心，伴有或不伴有复杂的心血管缺陷，以及内脏异位的多种表现，包括全反位（Perles et al., 2012）。

▼ 临床特征

Perles et al.（2012）报道了两个兄弟，由阿拉伯-穆斯林近亲血亲出生，具有不同的内脏异位表现和CCDC11基因突变。弟弟，14，患有先天性心脏病，紫绀严重。超声心动图显示复杂的心血管缺陷和腹部部位异常。他在矫正手术后去世。X光片显示肝脏中线、胃和脾倒置。他的心脏畸形包括右位心、完全不平衡的房室管缺损（单心房和共同房室瓣）、左心室发育不良伴球室孔、右心室双出口伴大动脉转位、严重肺动脉狭窄、右主动脉弓、全身静脉回流异常和完全性肺静脉异常引流。相比之下，他 17 岁、表面上健康的兄弟被发现患有全反位，但心脏解剖结构和功能正常。他没有呼吸道症状，精子数量、结构和活力正常。鼻腔样本的光学显微镜检查显示纤毛细胞跳动，电子显微镜显示正常的纤毛超微结构，具有典型的 9:2 双联微管，排除纤毛缺陷。

Narasimhan 等（2015）报道了一名近亲结婚患者（OP-1069-II1），患有全反位且 CCDC11 基因突变。他有轻微的呼吸道症状，包括反复咳嗽和鼻窦炎，但鼻腔一氧化氮水平正常。没有提供进一步的临床细节。

Noel等人（2016）研究了来自2个近亲家庭的3名受影响个体，这些个体具有异种性和CFAP53基因突变。来自沙特阿拉伯的 A 家庭中，一对兄妹均患有右位心。弟弟也患有无脾症，妹妹患有内脏逆位。家族谱系中，兄弟被标记为死亡，但死因却没有报道。在来自苏丹的 B 家庭中，2 个兄弟中有 1 个表现出右位心。

▼ 遗传

Perles et al.（2012）报道的heterotaxy-6家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Perles et al.(2012)通过对具有heterotaxy-6的2个兄弟进行纯合性作图和候选基因分析，鉴定出CCDC11基因中的纯合剪接位点突变（614759.0001）。

Narasimhan et al.（2015）在一名近亲结婚携带 HTX6 的患者中发现了 CCDC11 基因（R41X；R41X；614759.0002）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，在未受影响的父亲中发现处于杂合状态。在患者呼吸纤毛中检测不到 CCDC11，这与功能丧失一致，但患者呼吸纤毛没有表现出形态缺陷。

Noel等人（2016）通过对沙特近亲家族（家族A）进行异位纯合定位和全外显子测序，发现了CFAP53基因的错义突变（R158G；614759.0003），在受影响的兄弟姐妹中以纯合性存在，在其未受影响的父母和未受影响的兄弟中以杂合性存在。在 3 名未受影响的同胞或 ExAC 数据库中未发现该变异。在苏丹的一个近亲家庭（B家庭）中，2个兄弟中有1个患有右位心，作者对CFAP53基因进行了测序。尽管他们没有识别出外显子突变，但他们始终未能从受影响个体的 DNA 中扩增外显子 3，这表明外显子 3 被完全删除，可能导致 58 个氨基酸的框内删除。无法从父母或未受影响的兄弟处获取 DNA 进行分析。

▼ 动物模型

Narasimhan et al.（2015）在斑马鱼胚胎中发现ccdc11在Kupffer小泡（KV）的纤毛、脊髓底板和前肾管中表达。Ccdc11 沿着原肾肾小管中纤毛的轴丝定位，但仅定位于 KV 中的纤毛基部和神经管中的活动纤毛。可视化研究表明，ccdc11 是椎管和 KV 中适当纤毛运动所必需的，但前肾纤毛的运动则不需要。KV 的超微结构研究表明，敲除 ccdc11 后，斑马鱼的外动力蛋白臂数量减少。ccdc11 吗啉代敲低导致与运动纤毛缺陷一致的表型，包括体轴弯曲、脑积水、水肿和左右不对称异常。运动纤毛的大体形态未见明显缺陷。研究结果表明，不同纤毛类型需要不同的 ccdc11 活性。