IIIB 型粘多糖贮积症；MPS3B

MPS IIIB
圣菲利波综合症 B
N-乙酰-α-D-氨基葡萄糖苷酶缺乏症
那格鲁缺乏症

Sanfilippo 综合征 B 或 IIIB 型粘多糖贮积症是由编码 N-α-乙酰氨基葡萄糖苷酶（NAGLU）的基因纯合或复合杂合突变引起的；609701）位于染色体 17q21 上。

▼ 说明

Sanfilippo 综合征 B 是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，其特征是硫酸乙酰肝素蓄积。临床上，患者会出现进行性神经退行性变、行为问题、轻度骨骼变化和寿命缩短。临床严重程度从轻度到重度不等（Chinen et al., 2005）。

有关 Sanfilippo 综合征或粘多糖贮积症 III 的表型描述和遗传异质性讨论，请参阅 MPS IIIA（252900）。

▼ 临床特征

Harris（1961）可能报道了最早的Sanfilippo综合征病例。Neufeld（1973）后来证明同一患者患有 MPS IIIB。

Van Schrojenstein-de Valk 和 van de Kamp（1987）回顾了 7 名年龄在 30 至 43 岁之间的轻度 B 型 Sanfilippo 综合征患者。这些患者的躯体表现并不显着。痴呆和行为障碍发生在病程后期。7名患者中有4名是A家庭的同胞；2 人是 B 家庭的兄弟姐妹，第七个是这 2 人的堂兄弟姐妹。

Yogalingam et al.（2000）报道了一名经基因分析证实患有减毒型 Sanfilippo 综合征 B 的患者（609701.0003；609701.0010）。患者在 18 个月大时出现生长迟缓、发育迟缓、肝肿大和腹泻。3岁时，他头发粗糙，腹部突出，肝脏肿大，面容正常。肝功能测试和骨骼检查均正常。他因过度活跃的攻击性行为而智力迟缓，但没有表现出退化。他的病程进展缓慢，但在 31 岁时仍然活着。功能研究显示显着的残留 NAGLU 活性足以代谢细胞内 35-S 标记的 GAG 储存的 34%，这表明一些突变型 NAGLU 被正确分类到溶酶体区室中。Yogalingam 等人（2000）提出，残留的 NAGLU 活性可以解释其患者的减弱表型。

▼ 生化特征

O'Brien（1972）确定Sanfilippo综合征B的缺陷是α-N-乙酰氨基葡萄糖苷酶的缺失或活性降低。

Andria 等人（1979）报告了 3 名同胞患有 MPS IIIB。两名同胞受到严重影响，一名同胞受到轻微影响。在同一家族内发现临床异质性是不寻常的。在 Andria 等人（1979）的轻度病例细胞和 Ballabio 等人（1984）的重症病例细胞的细胞融合研究中，发现没有互补性，表明轻度和重度疾病都是等位基因。

Pande等人（1992）描述了第一代表亲父母的女儿同时患有MPS IIIB和Glanzmann病（273800）。两种疾病均映射至染色体 17q21。在这个家族中，通过分析杂合子进行研究时，两种疾病之间没有遗传联系。先证者母亲的 NAGLU 活性水平在杂合子范围内，而父亲的 NAGLU 活性水平与野生型纯合子相似。几个家族成员的 NAGLU 活性水平异常高，与“过度活跃”等位基因一致，Vance 等人（1980，1981）和 Pericak-Vance 等人（1985）已证明这一点。Pande等人（1992）得出结论，先证者的父亲具有不寻常的NAGLU基因型：过度活跃等位基因和缺陷等位基因的组合。研究结果表明，在专性杂合子中可以发现正常水平的 NAGLU 酶，从而排除了仅根据生化基础进行基因型分类的可能性。

▼ 诊断

产前诊断

Kleijer等（1984）对Sanfilippo综合征B进行产前诊断，发现羊水中硫酸乙酰肝素升高与酶测定相辅相成。

Minelli等（1988）通过绒毛膜绒毛取样对Sanfilippo综合征B进行了产前诊断。

▼ 临床管理

Vellodi等人（1992）对患有Sanfilippo综合征B的双胞胎姐妹进行了骨髓移植。诊断是在18个月大时做出的，当时她们的临床表现正常，因为尿液中硫酸乙酰肝素排泄异常血浆和白细胞中氨基葡萄糖苷酶缺乏；由于一名哥哥受到影响，因此怀疑该诊断。移植首先是由单倍体父亲进行的。两者都没有植入，因此从单倍体母亲成功进行了第二次移植。移植后 9 年的随访显示，双胞胎中的任何一个都没有像同龄未经治疗的兄弟那样残疾；记录了有益效果的其他证据。

▼ 细胞遗传学

Wenger 等人（2000）描述了一名患有 Sanfilippo 综合征 B 的儿童，其 NAGLU 基因纯合突变，糖原累积病（GSD）Ia 型（232200），并且可能在 12 号和 20 号染色体之间存在平衡易位。非近亲结婚且有捷克斯洛伐克/匈牙利血统；4 个祖父母中的 3 个“种族相似”。父亲和正常兄弟的核型是 46,XY。母亲的淋巴母细胞为 45,X，成纤维细胞为嵌合体 45,X/47,XXX。Sanfilippo 综合征 B 和 GSD Ia 均对应到染色体 17q21，表明存在共同的机制。Wenger et al.（2000）指出，同一患者的两种隐性疾病和从头易位是不相关的事件的可能性极小。

▼ 分子遗传学

通过对 Sanfilippo 综合征 B 患者的 PCR 扩增基因组 DNA 片段进行 SSCP 分析，Zhao 等人（1996）发现了 NAGLU 基因中的几个隐性突变（参见例如 609701.0001-609701.0005）。

Tessitore 等人（2000）在对 20 名 Sanfilippo 综合征 B 患者进行的突变筛查中鉴定出 NAGLU 基因中的 28 个突变，其中 14 个是新突变。在这些突变中，有 4 个为纯合性突变，只有 1 个突变出现在 2 名不同的患者中，显示出该疾病显着的分子异质性。

Tanaka等人（2002）对来自6个无关家族的7名日本Sanfilippo综合征B患者的NAGLU基因进行了分子分析。发现了 6 个致病突变，其中 2 个是新突变。两个家庭来自冲绳，那里发现的 Sanfilippo 综合征患者比日本其他地区更多。两个同胞为F314L（609701.0011）和R565P（609701.0009）复合杂合子，呈减毒型。两名患有快速进展的严重表型的患者分别为R482W（609701.0012）和R565P纯合子。Tanaka et al.（2002）认为R565P突变在冲绳很常见。Chinen et al.（2005）在5名来自冲绳的无亲属关系的日本患者中发现了纯合的R565P突变，这表明了奠基者效应。

Najmabadi 等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。他们确定了一个家庭（8600486），其中 4 个孩子中的 3 个（父母为表兄弟姐妹）患有 MPS IIIB（严重智力障碍、自闭症谱系障碍和粗糙的面部特征）以及 NAGLU 基因纯合错义突变（609701.0014）。

▼ 群体遗传学

在世界大部分地区收集的一系列 Sanfilippo 综合征病例中，A 型比 B 型更为常见。然而，在希腊的 11 名患者中，Beratis 等（1986）发现 10 名患者为 B 型，1 名患者为 A 型后者的父母均来自土耳其的希腊族社区。所有B型病例均来自希腊中东部以及色萨利和马其顿的邻近地区。

Nelson 等人（2003）利用多种确定来源，获得了 1969 年至 1996 年间澳大利亚西部 Sanfilippo 综合征（所有形式合并）的发病率，大约为每 58,000 名活产儿中就有 1 人；共11例，其中A型5例，B型5例，C型1例。

Mangas等人（2008）指出MPS IIIB是葡萄牙语中最常见的MPS形式。作者鉴定了一个创始人突变（R234C；609701.0013）存在于 NAGLU 基因中，在他们对 11 名患有这种疾病的葡萄牙患者的研究中，该基因占突变等位基因的 32%。单倍型分析表明，R234C 突变出现在西班牙和葡萄牙个体共有的创始人单倍型上，表明该突变在伊比利亚半岛有单一且相对较新的起源。

▼ 动物模型

Ellinwood 等人（2003）报道了 Schipperke 犬中自然发生的 Sanfilippo 综合征 IIIB。两只受影响的狗在大约 3 岁时出现进行性共济失调、震颤和嗜睡。其他发现包括轻度营养不良的角膜和视网膜变性的小周边病灶。Naglu 活性低于正常值的 10%。尸检显示严重的小脑萎缩并伴有明显的浦肯野细胞丧失。