整体发育迟缓、进行性共济失调和谷氨酰胺升高; GDPAG

谷氨酰胺酶缺乏导致智力发育受损和进行性共济失调

在此条目中使用数字符号（#）是因为有证据表明整体发育迟缓、进行性共济失调和谷氨酰胺升高（GDPAG）是由染色体上 GLS 基因（138280）上游三联体重复扩增的纯合性或复合杂合性引起的2q32。

▼ 说明

患有全面性发育迟缓、进行性共济失调和谷氨酰胺升高（GDPAG）的患者在儿童早期就出现粗大和精细运动技能迟缓以及言语迟缓。共济失调在儿童期中后期出现，需要使用助行器或轮椅。尽管血浆氨水平正常，但血浆谷氨酰胺持续升高 2.5 倍。成纤维细胞和淋巴细胞中可检测到残余谷氨酰胺酶（GLS）活性。GLS基因的一个或两个等位基因在5-prime非翻译区（UTR）携带扩展的GCA三核苷酸重复序列；重复扩展可能存在于与另一个 GLS 突变的复合杂合性中。已报告三名患者（van Kuilenburg 等人的总结，2019）。

▼ 临床特征

Van Kuilenburg 等人（2019）描述了 3 名来自非近亲家庭的无关先证者，他们表现出早发性粗大和精细运动技能迟缓，以及言语迟缓。所有 3 名患者均出现共济失调，且均表现出进行性神经功能恶化。患者 1 在 11 个月大时无需支撑即可坐着，并在 18 个月大时爬行。3岁时，她出现了广泛的手握共济失调步态。在 7 岁时的最近一次检查中，她因步态共济失调而依赖轮椅。患者 2 在 13 个月大时会坐，在 17 个月大时会爬。当他在不到 3 岁的时候第一次接受评估时，他只能在支撑下行走。6岁时，他的步态变得共济失调。患者 3 平时可以坐着和爬行，但直到 3 岁时才能站立。她3岁时曾出现高热惊厥。12 岁时，她需要助行器，并患有肌张力低下、震颤、构音障碍和严重共济失调。最初的脑部 MRI 显示所有 3 名患者均未发现诊断异常。12 岁时，3 号患者的脑部 MRI 显示小脑萎缩。所有患者的代谢检查均显示血浆谷氨酰胺持续显着升高（1800-2209微摩尔/升，正常405-781微摩尔/升），但尿有机酸（包括乳清酸）正常。

没有患者有高氨血症或任何高氨血症失代偿史。先前已排除尿素循环障碍的存在。

▼ 遗传

van Kuilenburg等人（2019）报道的家族遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

van Kuilenburg 等人（2019）通过对 2 名进行性神经退行性变和谷氨酰胺酶缺乏症患者进行外显子组测序，鉴定出 GLS 基因（P313L；P313L；138280.0006）1名患者。在另一名患者中没有发现候选变异。在第三名患者中，经过单独分析，发现了母系遗传的 1-bp 重复（138280.0007）。van Kuilenburg 等人（2019）假设这 3 名患者遗传性缺失是由于外显子组测序难以检测到的 GLS 位点变异所致，他们进行了基因组测序和三重重复引发 PCR 检测，并鉴定出 GCA 重复扩增（138280.0005） ）在所有 3 名患者的 GLS 基因的 5-prime 非翻译区中。