巴比龙-勒菲弗综合征；PALS
PLS
掌跖角化症伴牙周病
Papillon-Lefevre 综合征（PALS）是由组织蛋白酶 C 基因（CTSC 或 DPPI）纯合或复合杂合突变引起；602365）位于染色体 11q14 上。
CTSC基因突变也会引起Haim-Munk综合征（HMS；245010）和侵袭性牙周炎-1（170650）。
▼ 说明
Papillion-Lefevre 综合征是一种常染色体隐性遗传疾病，以掌跖角化病、牙周炎和牙列过早脱落为特征（Lefevre 等人总结，2001）。
▼ 临床特征
乳牙和恒牙都会过早脱落。皮损与mal de Meleda（248300）非常相似或相同。Gorlin 等人（1964）认为硬脑膜钙化是该综合征的第三个组成部分。
Nazzaro等人（1988）报道了4名患有Papillon-Lefevre综合征的同胞，年龄从2岁到11岁不等。父母是双表兄弟姐妹。
Hattab等人（1995）报告了4例PLS，影响了2个约旦家庭，共8名儿童。这些患者年龄在 4.5 岁至 12 岁之间，他们的父母是堂兄弟姐妹，没有受到影响。在所有患者中，皮损严重程度的增加和季节变化以及牙周破坏的加剧之间存在相关性。恒牙提前萌出。牙齿无龋齿，没有牙根吸收的迹象。
Laass（1997）指出，PLS患者的乳牙通常在4岁时脱落，恒牙在17岁时脱落；牙齿脱落后牙周炎就消失了；类维生素A治疗对于角膜炎和牙周炎都很有价值。
在一项纳入 47 名 Papillon-Lefevre 综合征患者的研究中，Ullbro 等人（2003）使用半定量评分系统对皮肤和口腔疾病的严重程度进行了排名，并评估了皮肤病变化的严重程度是否与年龄、口腔疾病程度相关。牙周感染，或两者兼而有之。他们发现，无一例外，皮肤和口腔的变化都在生命早期发生。皮肤科受累情况与年龄无关，而乳牙幼儿的牙周感染明显更严重。尽管脚的得分明显更高，但脚和手的状况之间存在很强的相关性。牙周感染水平和皮肤感染严重程度之间没有发现显着相关性，这支持了 Papillon-Lefevre 综合征的这两个主要组成部分彼此无关的概念。
Almuneef 等人（2003）描述了一名患有化脓性肝脓肿的沙特男性，其父母为近亲结婚，被发现患有 Papillon-Lefevre 综合征。他们发现了其他几份关于这种关联的报告，并得出结论，肝脓肿是 PLS 中性粒细胞功能障碍的重要并发症。
Toomes等（1999）总结了Papillon-Lefevre综合征的临床特征。由于患者患有严重的牙周炎，这种疾病主要由牙医确定。乳牙和恒牙列都会受到影响，导致牙齿过早脱落。掌跖角化症的范围从轻度银屑病鳞状皮肤到明显的角化过度，通常在出生后的头 3 年内发生。角化症还会影响其他部位，例如肘部和膝盖。大多数 PLS 患者同时表现出牙周炎和角化过度。有些患者只有其中一种，而在极少数患者中，牙周炎是轻度的或晚发的。
Murthy等（2005）报道了一名患有Papillon-Lefevre综合征的14岁男孩眼表鳞状细胞瘤（原位癌）。
▼ 群体遗传学
Laass（1997）指出，PLS 的频率约为百万分之 1 至 4。
▼ 临床管理
Nazzaro 等人（1988）报道，在阿维A（阿维A酯的游离酸）治疗期间，组织学异常得到显着改善。他们建议，如果从小就开始治疗，PLS 患者应该能够拥有正常的成人牙列。
▼ 测绘
Laass et al.（1997）在2个土耳其血统的近亲家庭和3个多重家庭（1个埃塞俄比亚人和2个德国人）中，总共有10个受影响的同胞和5个未受影响的同胞中，Laass et al.（1997）证明了PLS与D11S937在11q13-q14上的连锁（最大lod = 5.1 at θ=0.0）。土耳其和埃塞俄比亚家族的受影响成员在血统上与超高硫角蛋白基因（KRN1；KRN1；18-cM间隔）的标记是纯合的。148021）在标记位点D11S937和D11S4120之间。
Laass等人（1997）在3个近亲家族（2个土耳其血统和1个德国血统）的基础上进行了PLS纯合性作图。还在这些和 3 个多重家族中进行了传统的连锁分析。与标记 D11S937 获得连锁，在金属蛋白酶基因簇附近的 11q14-q21（例如 MMP7；178990）。多点似然计算得出 D11S901 和 D11S1358 之间的最大 lod 分数为 7.35。3 个近亲家族受影响成员的 9.2-cM 纯合区域位于标记 D11S1989 和 D11S4176 之间。所有研究家族的单倍型分析都支持这种定位。
Fischer 等人（1997）同样通过纯合性映射在一个有 4 个受影响同胞的大近亲家族中进行了初步全基因组搜索。11q14 区域显示了纯合性和连锁性。另外 4 个具有不同种族和地理背景的家庭也证实了这种联系，其中 2 个是近亲结婚。标记 D11S901 在 theta = 0.0 时获得的最大 2 点 lod 得分为 8.19。重组事件分析将该基因置于 D11S901 和 D11S4175 之间 7 cM 的间隔内。在分析的 5 个家族中没有发现共有的单倍型。
▼ 分子遗传学
基于之前PLS位点到11q14-q21的映射，Toomes等人（1999）在8个小近亲家族中使用纯合性映射将候选区域缩小到D11S4082和D11S931之间的1.2-cM间隔。组织蛋白酶C基因（CTSC；602365），一种溶酶体蛋白酶，已知位于该区间内。Toomes等人（1999）定义了CTSC基因的基因组结构，并发现了所有8个家族的突变。在其中 2 个家族中，功能测定表明 PLS 患者的组织蛋白酶 C 活性几乎完全丧失，而专性携带者的组织蛋白酶 C 活性降低。
Hart et al.（1999）在5个土耳其近亲家庭中发现了CTSC基因的4个突变。所有受影响的个体都是来自共同祖先的 CTSC 突变纯合子。在任何必然携带者中均未发现临床特征。RT-PCR研究显示CTSC在手掌、脚底、膝盖和口腔角化牙龈上皮中表达。
Gorlin et al.（1976）提出PLS与Haim-Munk综合征（HMS；245010）是临床变异。Hart等人（2000）在一个土耳其PLS家族中发现了无义突变（602365.0007）。他们还在Cochin分离株与HMS的4个同胞中发现了相同密码子（602365.0006）的错义突变，证实PLS和HMS是等位基因。
Hart et al.（2000）报道了来自澳大利亚、英国、伊朗、土耳其和美国的 PLS 患者的 CTSC 基因突变。在所研究的 20 个家庭中，有 14 个发现了突变。
▼ 发病机制
Pham等人（2004）发现，与缺乏Dppi的小鼠不同，来自患有PLS的人的细胞毒性淋巴细胞保持了淋巴细胞激活的致命细胞功能和显着的颗粒酶A（GZMA; 140050）和颗粒酶B（GZMB；123910）活动。DPPI活性的丧失与中性粒细胞来源的丝氨酸蛋白酶的活性和稳定性严重降低有关，但来自PLS患者的中性粒细胞在杀死金黄色葡萄球菌和大肠杆菌的能力方面并非一致存在缺陷，这表明丝氨酸的替代机制人类体内存在蛋白酶来杀死这些细菌。Pham 等人（2004）提出，这些观察结果为 PLS 患者缺乏普遍的 T 细胞免疫缺陷表型提供了分子解释。
Meade 等（2006）发现，Toomes 等（1999）报道的来自近亲家庭的 2 名 PLS 同胞的静息天然致命物（NK）细胞缺乏活性 CTSC 和 GZMB。然而，在IL2（147680）存在的情况下，GZMB活性和溶细胞功能以不依赖CTSC的方式恢复。
