NLR 家庭成员 X1；NLRX1
NOD9
CLR11.3
HGNC 批准的基因符号：NLRX1
细胞遗传学定位：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:119,168,334-119,184,016（来自 NCBI）
▼ 说明
核苷酸结合域（NBD）、富含亮氨酸重复序列（LRR）的蛋白质家族或NOD样受体（NLR）的成员是主要与炎症小体功能相关的先天免疫受体或调节因子（参见NLRP3, 606416） ）。NLRs还调节I型干扰素（IFN; 见147660）通过各种机制进行生产。NLRX1 通过抑制 IFN 和细胞因子信号传导来负调节先天免疫反应（Guo 等人总结，2016）。
▼ 克隆与表达
为了研究NLR蛋白在调节线粒体抗病毒信号传导中的潜在作用，Moore等人（2008）利用生物信息学来鉴定位于线粒体中的NLR。他们鉴定了一个假定的线粒体 NLR，并将其命名为 NLRX1，也称为 CLR11.3 和 NOD9（Ting 和 Davis，2005；井原等人，2005）。与 NLR 家族的保守基序结构一致，NLRX1 包含中央假定的 NBD 和羧基末端 LRR。氨基末端包含线粒体靶向序列和 2 个跨膜区。在所有检查的脊椎动物中都鉴定出了 NLRX1 同源物，人类和小鼠之间的保守程度非常高（92.4%）。
NLRX1基因广泛表达（Inohara et al., 2005）。
▼ 基因结构
Moore等人（2008）确定NLRX1基因包含9个编码外显子。
▼ 测绘
NLRX1基因定位于染色体11q23.3（Ting and Davis, 2005；井原等人，2005）。
▼ 基因功能
Moore等人（2008）证明NLRX1定位于线粒体外膜并与MAVS（609676）相互作用。NLRX1的表达导致RIG（609631）样解旋酶（RLH）家族和MAVS介导的干扰素-β（IFNB1）的强效抑制；147640）启动子活性和病毒诱导的 RLH-MAVS 相互作用的破坏。用小干扰RNA消除NLRX1可促进病毒诱导的I型干扰素（参见147570）的产生并减少病毒复制。Moore等人（2008）得出的结论是，他们的工作将NLRX1确定为针对线粒体抗病毒反应的检查，并代表了3个古老细胞过程的交叉点：NLR信号传导、细胞内病毒检测以及使用线粒体作为抗病原体信号传导的平台。他们还得出结论，他们的工作代表了概念上的进步，因为 NLRX1 是病原体相关分子模式受体的调节剂而不是受体，并确定了增强抗病毒反应的关键治疗靶点。
Xia et al.（2011）利用人胚胎肾细胞中的 NF-kappa-B（参见 164011）-荧光素酶测定，确定 NLRX1 是 NF-kappa-B 通路的负调节因子。NLRX1抑制MYD88（602170）、TRAF6（602355）、TAK1（MAP3K7）介导的NF-kappa-B激活；602614）、IKKA（CHUK；600664）、IKKB（IKBKB; 603258），但不是p65（RELA; 164014）。Xia等人（2011）利用野生型和Mavs缺陷型胚胎成纤维细胞，发现Nlrx1通过不依赖Mavs的途径抑制Il6（147620）。响应小鼠和人类细胞中的脂多糖（LPS），NLRX1 似乎通过与 TRAF6 解离并与 TLR（参见 603030）激活的 IKK 复合物相互作用来抑制 NF-kappa-B 信号传导。NLRX1 lys63 多聚泛素化参与 NEMO（IKBKG; 300248）到NLRX1，这促进了LPS刺激后NEMO/IKK复合物的初始募集和稳定性。免疫共沉淀分析表明，NLRX1 的 LRR 结构域与激活的 IKKB 的激酶结构域结合。NLRX1 对 IKKA 和 IKKB 磷酸化的抑制可阻断人类细胞中 NF-kappa-B 的激活，而小鼠细胞中 Nlrx1 的敲低则增强了 IKK 磷酸化和 NF-kappa-B 反应基因。Xia et al.（2011）得出结论，NLRX1在NF-kappa-B信号传导的负调控中发挥重要作用。
郭等人（2016）发现人类免疫缺陷病毒（HIV；HIV）感染NLRX1表达减弱的人单核细胞系。见609423）-水泡性口炎病毒（VSV）假型病毒导致HIV-1 DNA入核减少，IFNB mRNA和蛋白增加，MX2（147890）表达增加。IFNAR1（107450）抗体处理消除了野生型和NLRX1缺陷细胞之间感染的差异。NLRX1缺陷细胞产生扩增的STING（TMEM173；612374）依赖于宿主对胞质DNA、环二-GMP、cGAMP、HIV-1和DNA病毒的反应。Guo et al.（2016）得出结论，NLRX1 隔离 DNA 传感转换因子 STING 与 TBK1（604834）的相互作用，并负向调节宿主对 HIV-1 和 DNA 病毒的先天免疫反应。
▼ 动物模型
Xia et al.（2011）构建了Nlrx1敲除转基因小鼠，其持续表达针对小鼠Nlrx1的短发夹RNA。Nlrx1 敲低小鼠或 Nlrx1 -/- 小鼠的成纤维细胞中水疱性口炎病毒的感染受到强烈抑制。然而，与野生型小鼠相比，Nlrx1 敲低小鼠在病毒攻击后的体内存活率仅略有提高。相比之下，LPS 注射在 Nlrx1 敲除小鼠中迅速致死，并与血浆 Il6 水平显着升高相关，但与 Tnfa（191160）水平无关。
Soares et al.（2014）发现，暴露于氧化偶氮甲烷（结直肠癌模型）的Nlrx1 -/- 小鼠比暴露于相同化学物质的野生型小鼠产生更少的肿瘤。相比之下，在暴露于氧化偶氮甲烷和结肠炎诱导剂葡聚糖硫酸钠后，Nlrx1 -/- 小鼠比野生型小鼠出现更严重的病理学。Soares et al.（2014）得出结论，NLRX1是一种葡萄糖调节分子，是一种关键的线粒体蛋白，参与癌细胞凋亡的调节，但在原代细胞中则不然。
郭等人（2016）观察到，与感染DNA病毒的野生型小鼠相比，Nlrx1 -/- 小鼠的先天免疫反应增强，病毒载量降低，他们得出结论，NLRX1是宿主对HIV-1和DNA先天免疫反应的负调节因子病毒。
Leber et al.（2017）通过体外实验发现，与野生型细胞相比，小鼠Nlrx1 -/- Cd4（186940）阳性T细胞向炎症性Th17型细胞（见603149）的分化率更高，而向诱导型调节性T（Treg）细胞的分化与野生型相似。Nlrx1 -/- 细胞对免疫检查点通路的反应也降低，乳酸脱氢酶（参见 LDHA，150000）活性率更高。将 Nlrx1 -/- 初始细胞或效应细胞过继转移至缺乏 Rag2（179616）的免疫缺陷小鼠中，导致疾病活动性和效应 T 细胞数量增加，而接受野生型或 Nlrx1 -/- Treg 细胞的小鼠之间没有观察到差异。在 Cd4 阳性 T 细胞中特异性删除 Nlrx1 会导致细菌诱导的结肠炎模型中炎症增加。Leber等人（2017）得出的结论是，T细胞中NLRX1的缺失会促进代谢活性的增加和对乳酸脱氢酶活性的偏好，从而导致对免疫抑制检查点通路的敏感性降低，从而导致更强的淋巴增殖能力和炎症表型偏差。
