SORTILIN; SORT1
神经降压素受体 3；NTSR3；NT3
神经降压素受体，100-KD
此条目中代表的其他实体：
SORT1 转录因子结合位点 1，包含在内
SORT1-TBS1，包括
HGNC 批准的基因符号：SORT1
细胞遗传学定位：1p13.3 基因组坐标（GRCh38）：1:109,309,575-109,397,918（来自 NCBI）
▼ 说明
Sortilin 是一种包含 VPS10 的受体，可结合神经肽。它的名字来源于酵母液泡蛋白分选蛋白-10，该蛋白参与羧基肽酶Y从高尔基体到液泡的分选（Marcusson et al., 1994）。
▼ 克隆与表达
Petersen et al.（1997）利用膜蛋白提取物的RAP（104225）亲和层析分离了RAP结合蛋白分拣蛋白。通过cDNA文库筛选，他们克隆了相应的基因，该基因编码833个氨基酸的多肽，预计分子量为89 kD。该序列包括假定的分泌信号肽、弗林蛋白酶切割位点和单个跨膜结构域。它与酵母蛋白Vps10p和人类分拣蛋白相关受体（602005）同源。该蛋白的 C 末端含有 6-磷酸甘露糖受体共有的溶酶体分选基序。COS-1 细胞中分拣蛋白基因的表达导致内质网和高尔基体中出现 95-kD 的蛋白质。Petersen等人（1997）通过Northern blotting表明该基因在脑、脊髓、心脏、骨骼肌、甲状腺、胎盘和睾丸中以8-和3.5-kb转录本的形式高水平表达。
Mazella等人（1998）证明100-kD神经降压素受体（NT3）与分拣蛋白相同（Petersen等人，1997）。他们表示NT3不属于G蛋白偶联受体超家族。
含有葡萄糖转运蛋白Glut4（SLC2A4）的大鼠脂肪细胞囊泡；138190）还含有主要的110-kD蛋白质。Morris等人（1998）发现这个110kD的蛋白质就是分拣蛋白。大鼠和 3T3-L1 脂肪细胞的亚细胞分级分离以及 Glut4 囊泡分离表明，分拣蛋白主要位于含有 Glut4 的囊泡的低密度微粒体中。胰岛素（INS；通过细胞表面生物素化评估，（176730）导致 3T3-L1 脂肪细胞质膜上的分拣蛋白数量增加。3T3-L1 细胞中分拣蛋白的表达仅在分化时发生。
▼ 基因功能
Nykjaer等（2004）证明神经生长因子（NGF；NGF；162030），proNGF，通过同时结合 p75（NTR）（162010）和 sortilin 创建信号复合物。Sortilin 作为辅助受体和分子开关，控制 proNGF 诱导的 p75（NTR）介导的促凋亡信号。sortilin 与 p75（NTR）一起促进 proNGF 复合高亲和力结合位点的形成。因此，分拣蛋白作为辅助受体和分子开关，使表达TRK（191315）和p75（NTR）的神经元能够对前神经营养蛋白做出反应，并启动促凋亡而不是促存活的作用。在缺乏分拣蛋白的情况下，细胞外蛋白酶的受调节活性可能会将 proNGF 裂解为成熟的 NGF，从而促进 TRK 介导的生存信号。Nykjaer et al.（2004）得出结论，NGF诱导的神经元存活和死亡比以前想象的要复杂得多，因为它取决于proNGF和成熟NGF之间复杂的平衡，以及3种不同受体的空间和时间表达：TRKA、p75（NTR）、sortilin。
Shi和Kandror（2005）发现，在小鼠前脂肪细胞中，sortilin的表达增加了含有Glut4的储存囊泡的形成，并刺激胰岛素调节的葡萄糖摄取，而使用RNA干扰部分敲低sortilin则具有相反的效果。
Hu et al.（2010）在细胞研究中发现SORT1是PGRN（138945）的细胞表面结合位点。PGRN 通过其 C 末端与皮质神经元上的 SORT1 结合，该复合物经历内吞作用，并将 PGRN 递送至溶酶体。小鼠脊髓损伤后，运动神经元周围激活的小胶质细胞中诱导了 PGRN。Sort1缺失小鼠的大脑和血清中Pgrn水平增加了5倍，表明SORT1可以控制体内PGRN水平。Hu et al.（2010）提出了内体/自噬体/溶酶体途径在GRN相关FTLD发病机制中的作用（607485）。
▼ 基因结构
Hampe等（2001）通过计算机基因组学阐明了人类VPS10受体基因的外显子-内含子结构，包括分拣蛋白、分拣蛋白相关受体（602005）、SORCS1（606283）、SORCS2（606284）和SORCS3（ 606285）。它们包含许多由内含子分隔的短外显子，其中一些延伸超过 50 kb。
SORT1 转录因子结合位点 1
Musunuru等人（2010）证明染色体1p13处常见的非编码多态性rs12740374创建了CEBP（116897）转录因子结合位点并改变了SORT1基因的肝脏表达。SNP rs12740374 位于 CELSR2（604265）和 PSRC1（613126）基因之间的 6.1 kb 非编码区。次要等位基因（T）创建结合位点，而主要等位基因（G）破坏它。电泳迁移率变动分析和染色质免疫沉淀证实 CEBP 与预测的共有位点结合。定量 RT-PCR 表明，CEBP 蛋白通过 rs12740374 影响 SORT1 表达，其中 rs12740374 处的次要等位基因导致 SORT1 表达增加。小鼠实验结果与人类队列的遗传发现一致，其中 1p13 小单倍型与肝脏 SORT1 表达增加和 LDL-C（尤其是非常小的 LDL 颗粒）降低相关。
▼ 测绘
Petersen et al.（1997）利用荧光原位杂交将SORT1基因定位到染色体1p21.3-p13.1。
▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：
.0001 低密度脂蛋白胆固醇水平定量性状基因座 6
SORT1-TBS1，rs12740374
通过对人类队列、小鼠和肝细胞的一系列研究，Musunuru 等人（2010）提供了证据，证明染色体 1p13 处的单个非编码 DNA 变异 rs12740374 影响 LDL 胆固醇和心肌梗死（MI）风险（LDLCQ6；613589）通过CEBP转录因子对SORT1基因进行肝脏特异性转录调节。rs12740374 的次要等位基因（T）创建转录因子结合位点，而主要等位基因（G）则破坏它。CEBP 转录因子与该位点的结合导致 SORT1 表达增加并降低 LDL-C，尤其是非常小的 LDL 颗粒。该通路的临床重要性由替代 1p13 纯合子之间大约 40% 的 MI 风险差异决定，该效应与 LDLR（606945）和 PCSK9（607786）常见变异的效应相当，并且大于 HMGCR 常见变异的效应（142910），他汀类药物的靶点（Samani et al., 2007；心肌梗死遗传学联盟，2009）。由于 1p13 次要等位基因频率在欧洲人中约为 30%，并且在非裔美国人、西班牙裔、亚洲印度人和中国人等其他种族中也很常见，因此该位点是全球 MI 风险的重要决定因素。
