CDK5 调节子单元相关蛋白 1-LIKE 1；CDKAL1

HGNC 批准的基因符号：CDKAL1

细胞遗传学定位：6p22.3 基因组坐标（GRCh38）：6:20,534,457-21,232,404（来自 NCBI）

▼ 说明

CDKAL1是一种甲硫基转移酶，催化N（6）-苏氨酰-氨基甲酰基腺苷的2-甲硫基修饰，在tRNA-lys（反密码子UUU）的37位生成2-甲硫基-N（6）-苏氨酰-氨基甲酰基腺苷（参见TRK-TTT3- 4、189918）。这种修饰稳定了密码子-反密码子的相互作用，以准确解码赖氨酸密码子 AAA 和 AAG（Zhou et al., 2014）。

▼ 克隆与表达

Zeggini et al.（2007）指出CDKAL1基因编码一个579个残基、65-kD的蛋白质，与CDK5RAP1（608200）（CDK5（123831）激活的抑制剂）具有相当大的结构域和氨基酸同源性。他们通过 RT-PCR 检测了人胰岛和骨骼肌中的 CDKAL1 mRNA。

Scott等人（2007）通过对一组来自人体组织和细胞的RNA样本进行定量RT-PCR分析，检测到骨骼肌和脑细胞以及293T和HepG2细胞中CDKAL1的表达最高。

Wei等人（2011）报道CDKAL1包含一个中心自由基SAM结构域，随后是一个TRAM结构域和一个含有内质网（ER）靶向信号的C端疏水结构域。SAM 结构域是潜在的催化结构域，TRAM 结构域是潜在的 tRNA 结合结构域。C 端疏水结构域仅在 CDKAL1 的哺乳动物直向同源物中保守。Cdkal1 在所有发育阶段的老鼠组织中普遍表达，其中在心脏、肾脏和胰腺中丰度最高。荧光标记的 Cdkal1 与 HEK293 和 MIN6 小鼠胰岛素瘤细胞中的 ER 标记共定位。免疫电子显微镜证实了荧光标记的 Cdkal1 的 ER 定位。

通过数据库分析，Zhou et al.（2014）鉴定出CDKAL1剪接变体CDKAL1v1，其包括外显子1至4和内含子4的短片段。转录本包含一个短ORF，缺少全长的激进SAM和TRAM结构域CDKAL1。CDKAL1 和 CDKAL1v1 在所检查的所有 23 个人体组织和 4 个细胞系中均表达。在 QGP-1 肠嗜铬细胞和 HEK293 细胞中检测到最高的 CDKAL1 表达，其次是小脑、胸腺和乳腺。在乳腺、甲状腺、小肠和 HEK293 细胞中检测到最高的 CDKAL1v1 表达。通过蛋白质印迹分析，CDKAL1 的表观分子质量为 61 kD。CDKAL1v1 ORF 似乎没有表达，表明 CDKAL1v1 是非编码 RNA。

▼ 基因功能

Arragain等人（2010）通过在大肠杆菌中表达人类和小鼠酶，表明CDKAL1是一种甲硫基转移酶，可将N（6）-苏氨酰-氨基甲酰基腺苷转化为2-甲硫基-N（6）-苏氨酰-氨基甲酰基腺苷。大肠杆菌 tRNA-lys。

Zhou et al.（2014）发现非糖尿病个体中CDKAL1v1的表达和CDKAL1依赖的tRNA-lys（UUU）2-甲硫基修饰与糖耐量呈正相关。HEK293细胞中CDKAL1v1的敲除降低了CDKAL1蛋白含量和tRNA-lys（UUU）的甲硫基修饰。相反，CDKAL1v1 或 CDKAL1v1 的分离的 3-prime UTR 的表达诱导 CDKAL1 mRNA 和蛋白质。Zhou et al.（2014）鉴定了microRNA-494（MIR494；616036）在CDKAL1和CDKAL1v1的3素数UTR中。MIR494 模拟物的表达下调 CDKAL1 和 CDKAL1v1 的表达，而 MIR494 抑制剂的表达则具有相反的效果。Zhou等人（2014）假设CDKAL1v1通过充当MIR494的诱饵来间接上调全长活性CDKAL1的表达。

▼ 基因结构

Zhou et al.（2014）报道CDKAL1基因包含16个外显子。

▼ 测绘

CDKAL1基因定位到染色体6p22.3（Wellcome Trust Case Control Consortium, 2007；哈佛大学和麻省理工学院博德研究所、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划，2007）。

▼ 分子遗传学

在全基因组关联研究中，Wellcome Trust Case Control Consortium（2007）、哈佛大学和麻省理工学院布罗德研究所、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划（2007）、Zeggini et al.（2007）和Scott et al. al.（2007）鉴定了CDKAL1基因内含子5（例如611259.0001）内的单核苷酸多态性（SNP）与2型糖尿病易感性的关联（参见125853）。

Steinthorsdottir et al.（2007）在CDKAL1基因的内含子5中发现了一个变异，rs7756992（611259.0002），该变异与欧洲血统个体的2型糖尿病有关（等位基因特异性OR，1.20；p = 7.7 x 10（-9））和香港汉族个体（OR, 1.25; P = 0.00018）。

有关 CDKAL1 基因变异与银屑病之间可能关联的讨论，请参见 PSORS1（177900）。

▼ 动物模型

Wei等（2011）创建了胰腺β细胞特异性敲除Cdkal1（β cell KO）的小鼠。与野生型相比，这些小鼠表现出胰岛肥大、胰岛素分泌减少和血糖控制受损。Cdkal1 缺陷型 β 细胞误读胰岛素原中的赖斯密码子，导致胰岛素原对 C 肽和 A 链的加工异常。β细胞KO胰腺中C肽含量显着低于对照胰腺。β细胞KO小鼠还表现出胰岛素原阳性颗粒大聚集体的积累。Cdkal1 缺陷不会导致关键 β 细胞蛋白的其他缺陷。β细胞敲除小鼠也对高脂肪饮食引起的内质网应激过敏。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 重新分类 - 意义未知的变体

CDKAL1，（rs10946398）

该变体以前的标题为“糖尿病、非胰岛素依赖性、易感性”，已被重新分类，因为该 SNP 尚未被证明是造成关联的因果变体。

在2型糖尿病的全基因组关联研究中（125853），哈佛大学和麻省理工学院、隆德大学和诺华生物医学研究所的糖尿病遗传学计划（2007），Zeggini等人（2007）和Scott等人。（2007）确定了 CDKAL1 基因内含子 5 rs10946398 或其代理 rs7754840 中的 SNP 的 C 等位基因与 2 型糖尿病的关联。在这些研究中，所有小组都引用了 P 大约等于 4.1 x 10（-11）这一标记的关联证据。

Zhou等人（2014）发现，在rs10946398的C等位基因纯合子个体中，CDKAL1v1的表达显着降低，但全长CDKAL1的表达却没有显着降低。rs10946398 的 C 等位基因和 rs7756992（611259.0002）的 G 等位基因纯合的人胚胎成纤维细胞系显示 CDKAL1v1 的表达降低，但 CDKAL1 的表达不降低。Zhou et al.（2014）假设rs10946398和rs7756992的风险等位基因影响CDKAL1基因的选择性剪接。

.0002 重新分类 - 意义未知的变体

CDKAL1，（rs7756992）