细胞通信网络因子 4; CCN4

WNT1-诱导信号通路蛋白 1; WISP1

HGNC 批准的基因符号：CCN4

细胞遗传学定位：8q24.22 基因组坐标（GRCh38）：8:133,191,039-133,231,690（来自 NCBI）

▼ 说明

WNT1（164820）属于富含半胱氨酸的糖基化信号蛋白家族，介导多种发育过程，例如控制细胞增殖、粘附、细胞极性和细胞命运的建立。WISP1由WNT1诱导，属于CCN家族，该家族包括结缔组织生长因子（CTGF；121009），富含半胱氨酸61（CYR61；602369），肾母细胞瘤过表达（NOV; 164958）（田中等，2001）。

▼ 克隆与表达

Wnt1 被鉴定为通过在病毒诱导的乳腺癌中插入小鼠乳腺肿瘤病毒而激活的癌基因。虽然Wnt1在正常乳腺中不表达，但在转基因小鼠中表达Wnt1会引起乳腺肿瘤。为了鉴定WNT信号通路中与转化细胞表型相关的下游基因，Pennica等人（1998）使用了基于PCR的cDNA消减策略，抑制消减杂交。Pennica et al.（1998）报道了两个基因WISP1和WISP2（603399）的鉴定，它们在Wnt1转化的小鼠乳腺上皮细胞系中上调，但Wnt4（603490）则没有上调。这些蛋白与第三个相关基因 WISP3（603399）一起定义了 CTGF 家族的一个亚家族。WISP1蛋白含有367个氨基酸。缪和人WISP1蛋白有84%相同，并且都具有疏水性N端信号序列、38个保守的半胱氨酸残基和4个潜在的N联糖基化位点。3种人类WISP蛋白的比对显示WISP1和WISP3最相似（42%），而WISP2与WISP1有37%的同一性，与WISP3有32%的同一性。

Tanaka等人（2001）使用靶向差异显示来鉴定WISP1的一种新变体，命名为WISP1v，它在硬质胃癌中过度表达。预测的 WISP1v 蛋白完全缺乏 C 型冯维勒布兰德因子模块（参见 613160），该模块被认为参与蛋白质复合物形成。

▼ 基因功能

Pennica et al.（1998）发现2个不同的系统证明WISP诱导与WNT1的表达相关。WISP1 基因组 DNA 在结肠癌细胞系和人类结肠肿瘤中被扩增，与患者匹配的正常粘膜相比，其 RNA 在 84% 的检查肿瘤中过表达。WISP3 在所分析的 63% 结肠肿瘤中也过度表达。相比之下，WISP2 在 79% 的肿瘤中显示出 RNA 表达减少。这些结果表明 WISP 基因可能位于 WNT1 信号传导的下游，并且结肠癌中 WISP 表达的异常水平可能在结肠肿瘤发生中发挥作用。

Xu et al.（2000）利用Northern blot分析，检测到表达Wnt1或稳定β-catenin（CTNNB1；CTNNB1;）的小鼠乳腺上皮细胞中Wisp1表达增加。116806）突变体与亲代细胞相比。他们克隆了 5.9 kb 的 WISP1 启动子，并确定 WISP1 是由 WNT1 和 CTNNB1 信号转导转录激活的下游靶基因。T细胞因子（TCF）-淋巴增强因子（LEF；参见153245）-结合位点发挥次要作用，而CREB位点在此转录激活中发挥重要作用。WISP1 在正常大鼠肾成纤维细胞中的过度表达导致形态转变和生长速度加快。此外，这些细胞在裸鼠体内形成了表达 WISP1 的肿瘤。Xu et al.（2000）假设WISP1可能参与CTNNB1介导的肿瘤发生，并且人结肠腺癌中WISP1表达升高可能是CTNNB1介导的转录增强的结果。

Tanaka等人（2001）发现WISP1v的异位表达表明它是一种分泌性癌蛋白，可诱导显着的细胞转化和快速堆积生长。他们指出，WISP1 转染子增强了共培养胃癌细胞的侵袭表型，而野生型 WISP1 则没有这种潜力。

▼ 测绘

Pennica等人（1998）利用辐射混合图谱绘制了3个WISP基因图谱。WISP1 定位于染色体 8q24.1-q24.3，距离 MYC（190080）约 4 Mb。WISP2 被对应到染色体 20q12-q13.1，WISP3 被对应到染色体 6q22-q23。