甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶 2；MASP2

MAP19，包含

HGNC 批准的基因符号：MASP2

细胞遗传学定位：1p36.22 基因组坐标（GRCh38）：1:11,026,523-11,047,239（来自 NCBI）

▼ 说明

补体系统对于先天性和适应性免疫防御的运作至关重要。除了抗原抗体复合物启动的经典途径和微生物表面结构启动的替代途径外，还有一种由甘露聚糖结合凝集素（MBL; 154545），其结构与C1q（见120550）相关，与碳水化合物有关。MBL 的血浆水平由基因决定，通过甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶（MASP）（例如 MASP2）激活补体途径（Thiel 等人总结，1997）。

▼ 克隆与表达

Thiel等人（1997）使用亲和层析纯化碳水化合物结合血浆蛋白，然后进行微序列分析和对肝脏cDNA文库进行RT-PCR，鉴定了编码MASP2的cDNA。MASP2 在还原条件下表达为 52 kD 蛋白。预测的 686 个氨基酸的 MASP2 蛋白与 C1r（613785）、C1s（120580）和 MASP1（600521）具有 46% 至 52% 的氨基酸相似性（考虑到相似性质的残基以及相同的残基）；这些蛋白质也共享相同的结构域组织。MASP2 含有 15 个氨基酸的信号肽、丝氨酸蛋白酶活性中心必需的 3 个氨基酸以及表皮生长因子（EGF；131530）类似的域名。与 MASP1 不同，MASP2 没有 N 连接糖基化位点。总体而言，MASP1 与 C1r 最同源，MASP2 与 C1s 最同源，支持 MBL 途径可能早于脊椎动物特异性免疫系统发育的观点。

Stover等人（1999）通过筛选肝脏cDNA文库，鉴定出编码MASP2较短变体的cDNA，他们将其命名为MAP19（19 kD的MBL相关血浆蛋白）。推导的 185 个氨基酸的 MAP19 蛋白保留了全长 MASP2 的信号肽、N 端 CUB（参见 CUBN, 602997）结构域和 EGF 样结构域，但具有独特的 C 端序列（EQSL）并且缺乏丝氨酸蛋白酶催化结构域。Northern 印迹分析显示，1.0-kb MAP19 转录本的表达量高于编码 MASP2 丝氨酸蛋白酶结构域的 2.6-kb 转录本。免疫印迹分析表明，未切割的MASP2表达为76 kD的蛋白质，而A链的分子量为52 kD，B链的分子量为31 kD。Stover et al.（1999）提出MAP19通过MBL途径发挥调节补体激活的作用。

Takahashi等人（1999）通过生化纯化与MASP1相关的22-kD蛋白制剂和肽序列分析，克隆了MASP2的短变体，他们将其命名为sMAP（小MBL相关蛋白）。Northern 印迹和 RT-PCR 分析表明 MASP2 在肝脏中表达，短变体是主要转录本。

▼ 基因结构

Stover et al.（1999）通过Southern blot分析表明MASP2基因跨度小于22 kb，包含4个外显子。MAP19 变体仅使用 MASP2 的前 2 个外显子，而全长 MASP2 则跳过外显子 2。Takahashi et al.（1999）证实 MAP19（sMAP）仅使用外显子 1 和 2。

▼ 测绘

Stover et al.（1999）通过FISH将MASP2基因定位到染色体1p36.3-p36.2。他们通过辐射混合分析证实了这种定位。

▼ 基因功能

Thiel等人（1997）的功能分析表明，MASP2激活C4（参见120810），这是生成C3（120700）转换复合物的必要条件。

▼ 分子遗传学

在一名 MASP2 缺陷患者（613791）中，Stengaard-Pedersen 等人（2003）鉴定出 MASP2 基因外显子 3（D120G；D120G；605102.0001）。

Thiel 等人（2007）检查了几个不同人群的 MASP2 水平和 MASP2 基因的变异。赞比亚非洲人的 MASP2 水平最低（中位数为 196 ng/ml），其次是香港华人（262 ng/ml）、巴西美洲印第安人（290 ng/ml）和丹麦白种人（416 ng/ml）。确定了影响血清水平的几个多态性的频率：4残基串联重复仅在中国人中发现（基因频率0.26%），D120G变异仅在来自西格陵兰的白种人和因纽特人中发现（频率，3.7-3.9） %）。P126L 和 R99Q 变体仅存在于非洲人和美洲印第安人中，但 R99Q 存在于 1 名白种人中。V377A 或 R99Q 纯合个体中存在的 MASP2 具有正常的酶活性，而 P126L 纯合个体中的 MASP2 没有功能。

▼ 动物模型

Ali等（2012）报道Masp2缺陷小鼠无法形成补体激活凝集素途径特异的C3和C5（120900）转化酶，但仍保持通过经典途径和旁路途径激活补体的能力。缺乏 Masp2 的非免疫小鼠无法调理肺炎链球菌，并且病原体清除受到影响。来自具有明确补体缺陷的小鼠和人类的血清鉴定出小鼠 ficolin A（参见 601252）、人 L-ficolin（FCN2；601624）、胶原凝集素-11（COLEC11；612502）在这两个物种中，但不是 MBL，作为驱动肺炎链球菌表面凝集素途径激活的模式识别分子。C4 缺乏并不能阻止肺炎链球菌通过凝集素途径的调理作用。Ali et al.（2012）得出结论，MASP2 在补体激活的凝集素途径中具有重要功能，不依赖于 MBL，并且在防御肺炎球菌方面具有重要功能。

▼ 等位基因变异体（1个精选示例）：

.0001 MASP2 缺陷

MASP2、ASP120GLY

在一名 MASP2 缺陷患者（613791）中，Stengaard-Pedersen 等人（2003）鉴定出 MASP2 基因外显子 3 的纯合性突变，导致 asp120-to-gly（D120G）取代（或 asp105-to-） CUB1结构域中的gly（成熟蛋白中的D105G）。该患者三十多，经常感染和慢性炎症性疾病，包括肺纤维化。该突变以杂合状态存在于患者的父母、兄弟和两个孩子身上。

D120G SNP 杂合性在白种人中的发生频率为 3.9%（Thiel et al., 2007）。Sokolowska et al.（2015）指出，早期报告估计，由于纯合子 D120G SNP 导致 MASP2 总体缺陷的频率为 10,000 人中的 6 个（0.0006），而后续报告表明该频率可能更高，高达 0.0036 或 0.0061。

St. Swierzko 等人（2009）调查了 1,788 名高加索裔新生儿的脐带血 MASP2 浓度：中位值为 93 ng/ml。血清 MASP2 浓度与胎龄和出生体重相关，且早产儿和其他早产儿的血清 MASP2 浓度显着低于足月儿。MASP2浓度低于42ng/ml的新生儿被认为是MASP2缺陷的，平均孕龄较短，早产和低出生体重的发生率较高；然而，与其他人相比，她们的围产期感染率并没有增加。在检测 D120G SNP 的 362 个样本中，没有一个样本是纯合的。该等位基因的杂合性显着影响蛋白质浓度，但不影响补体活性（MBL-MASP2复合物活性）的凝集素途径。该 SNP 与早产、低出生体重或围产期感染之间没有关联。

Sokolowska 等人（2015）报道了 2 名无血缘关系的肺结核患者，他们的 MASP2 D120G 多态性纯合。其中一名是一名患有慢性阻塞性肺病的 72 岁男性，另一名是一名 36 岁女性，没有其他合并症。此外，276 名健康对照中有 1 名是 D120G 变体纯合子。所有 3 个人的 MASP2 血清浓度和 MBL-MASP2 复合物活性均较低。其中一名结核病患者还存在MBL2（154545）突变（154545.0001），该突变影响MBL血清浓度和活性。Sokolowska et al.（2015）在对已发表病例（包括其 2 例）的回顾中指出，已报告了 10 例 MASP2 缺陷和严重疾病（主要影响呼吸道）的患者。然而，也报道了 7 名 MASP2 缺陷纯合健康对照。因此，MASP2 缺陷的临床影响仍不确定。