诺布洛赫综合症 1; KNO1
KNO
视网膜脱离和枕叶脑膨出
诺布洛赫综合征-1（KNO1）是由染色体21q22上的COL18A1基因（120328）纯合或复合杂合突变引起的。
▼ 说明
诺布洛赫综合征-1（KNO1）是一种常染色体隐性发育障碍，主要特征是典型的眼部异常，包括高度近视、白内障、晶状体脱位、玻璃体视网膜变性和视网膜脱离，并伴有枕骨缺损，其范围可以从枕叶脑膨出到隐匿性皮肤发育不全（Aldahmesh 等人总结，2011）。
诺布洛赫综合征的遗传异质性
KNO2（618458）是由染色体3q29上的PAK2基因（605022）突变引起的。
▼ 临床特征
Knobloch和Layer（1971）报道了一个家庭，其中10名同胞中有5名患有高度近视、玻璃体视网膜变性伴视网膜脱离和枕叶脑膨出。其中1例患者还存在完全肺静脉回流异常（106700）。所有受影响的同胞智力正常（Pagon et al., 1978）。父母不受影响，并否认有近亲关系。
Czeizel等人（1992）报道了一位匈牙利兄妹患有这种综合征，包括严重视力障碍、高度近视、视网膜脱离及其他缺陷、非典型枕叶膨出和不寻常的手掌折痕。
Hoyme et al.（1992）和Seaver et al.（1993）报告了2名同胞患有高度近视、玻璃体视网膜变性和枕部头皮缺损。头皮缺损的组织学检查显示两名同胞均存在异位神经元组织。两个孩子的智力都处于正常或高于正常水平。Seaver等人（1993）提出，诺布洛赫综合征可能是先天性枕叶头皮缺陷而不是真正的脑膨出，正如某些Meckel综合征（249000）病例中的情况一样。
Passos-Bueno等人（1994）报道了巴西的一个大型近亲亲属，其中12名患者患有与先天性枕叶脑膨出相关的严重眼部改变。1 名患者的 CT 扫描显示枕外隆凸和小脑幕附着点上方有直径 6 毫米的中线枕骨缺损。同一患者的 MRI 显示颅外结节性非囊性病变，被薄皮肤覆盖。病变以直径 5 mm 的丝状核心延伸至颅内，穿过小颅骨缺损，终止于小脑幕镰的后部。Passos-Bueno等人（1994）家族为常染色体隐性遗传提供了最好的支持。
Sniderman et al.（2000）报道了一名患有诺布洛赫综合征的 4 岁男孩，经 CT 扫描记录，其头皮前中线缺损并累及额骨。
Khaliq等（2007）报道了一个巴基斯坦近亲家庭，其中多人患有高度近视、玻璃体视网膜变性和枕部头皮缺损等疾病。遗传为常染色体隐性遗传。夜盲症发病于 2 至 4 岁之间，并在 15 至 18 岁之间发展为完全失明。眼底镜检查显示脉络膜硬化和脉络膜视网膜萎缩。其他发现包括色素异常、晶状体半脱位、白内障、青光眼、眼球痨和眼球震颤。3例患者脑部影像学检查未发现枕部脑膨出。与之前关于诺布洛赫综合征的报道相反，没有受影响的个体出现视网膜脱离，并且除了头皮缺损之外没有眼外表现。初步全基因组连锁分析发现与染色体17q11.2存在连锁（标记D17S1307和D17S1166的最大lod得分为3.40），Khaliq等（2007）提出命名为Knobloch综合征III型（KNO3）。然而，Joyce等人（2010）在对该家族进行重复分析时，发现COL18A1基因（120328.0006）存在纯合性截短突变，表明该家族存在KNO1。Joyce等人（2010）的分子结果表明没有证据支持KNO3位点。最初的作图（Khaliq et al., 2007）使用微卫星标记，而最近的作图（Joyce et al., 2010）使用高密度 SNP 阵列。
Aldahmesh 等人（2011）报道了一名 7 岁女孩，其父母为沙特近亲婚生，患有 Knobloch 综合征。出生后立即发现枕部脑膜膨出，但脑CT正常。她在 18 个月时出现视力不佳，体检显示晶状体异位、白内障和近视。后来她出现了进行性视网膜变性和浆液性视网膜脱离。她没有认知迟缓，但确实有精细运动迟缓，被认为与她的视力不佳有关（Alkuraya，2011）。尽管Aldahmesh et al.（2011）报道了ADAMTS18基因的纯合变异（S179L；Aldahmesh 等人（2013）后来发现该患者的 COL18A1 基因剪接异常，表明 COL18A1 基因的深层内含子突变是导致该疾病的原因（607512.0001）。Aldahmesh 等人（2013）得出结论，Aldahmesh 等人（2011）报道的 ADAMTS18 中的 S179L 变异与该患者的 Knobloch 综合征表型无关，也没有影响。
Hull等（2016）对来自7个Knobloch综合征-1家族的12名患者进行了检查，观察到了一些新的特征，包括2名患者的色素分散综合征和2名患者的单侧青光眼椎间盘拔罐。详细的电生理测试显示 10 名患者存在锥杆功能障碍，其中一些患者的反应严重减弱或无法检测到。虽然只有 3 名患者出现枕叶脑膨出或脑膜膨出，但 5 名患者出现枕骨外部表现，包括软组织肿胀到毛发异常，1 名患者在没有神经放射学异常的情况下出现皮肤头皮异常。
临床变异性
Kliemann 等人（2003）描述了 4 例 Knobloch 综合征病例，并指出此前已报道过 24 例该病病例。他们指出，并非所有患者都发现脑膨出，而且近视程度各不相同，这表明家庭内部和家庭之间存在差异。在他们研究的 4 个病例中，他们证明了这种疾病中存在神经元迁移缺陷。
Keren等人（2007）报告了2名患有Knobloch综合征的同胞，他们的父母都是阿尔及利亚近亲。第一个孩子出生时出现枕部脑膜膨出、水平眼球震颤和严重的进行性近视。她有轻度面部畸形，脸窄，额头高且大，内眦赘皮，鼻尖球状，颞部狭窄。详细的眼部检查显示玻璃体视网膜变性和黄斑旁视网膜缺损。她5岁时视网膜脱离并完全失明。脑 MRI 显示透明隔发育不全、整个额叶双侧厚脑回/多小脑回以及异位病变，与神经元迁移缺陷一致。她患有边缘性精神迟缓和学习障碍，这通常与该疾病无关。母亲下次妊娠的胎儿在妊娠17周时出现后脑膨出，终止妊娠。胎儿检查显示下颌后缩、颈部增大、脑膜膨出并伴有颅骨缺损。还有严重的小脑畸形，蚓部完全发育不全，半球分化不良。
Paisan-Ruiz 等人（2009）报道了来自印度北部一个小村庄的 2 姐妹患有复杂的神经系统疾病，包括 3 岁左右开始的认知能力下降、癫痫发作以及成年后出现进行性视力问题和小脑性共济失调。这位 48 岁的先证者患有青光眼、晶状体脱位以及视网膜和角膜营养不良。小脑共济失调影响上肢和下肢，并且她有眼球震颤。她可以孤立如厕和穿衣。脑部 MRI 显示额叶多小脑回伴严重大脑和小脑萎缩。她的姐姐也有类似的病程。遗传分析发现COL18A1基因（120328.0002）存在纯合2-bp缺失。这些发现扩大了与诺布洛赫综合征相关的表型。
Mahajan et al.（2010）报告了2名萨尔瓦多无血缘关系的姐妹，经基因分析证实患有Knobloch综合征（3514delCT；120328.0002）。先证者是一名4岁女孩，枕骨中线软组织肿胀，脱发，肌张力低下，轻度发育迟缓。13 个月时的脑 MRI 显示枕部真皮窦道、额叶皮质发育不良、白质缺失和轻度脑室扩大。她7岁的妹妹1个月大时切除了枕部小脑膨出，枕部头皮缺损，但生长发育正常。4 岁时的脑部 MRI 显示枕部真皮窦道和沿幕上沟的多个点状高信号区域。随后她患上了急性淋巴细胞白血病（ALL），B 型前。两个女孩都患有婴儿期眼球震颤、高度近视和视力不佳。眼科评估显示椎间盘处有玻璃体片和附着物、脱水收缩和脉络膜视网膜萎缩区域。一名患者的视盘较小，伴有视乳头周围萎缩，另一名患者则留下晶状体混浊。两者的玻璃体视网膜界面处也有不规则的白点和线条。Mahajan et al.（2010）推测，由于 COL18A1 移码突变，这些患者缺乏内皮抑素，可能导致其中一名女孩患上 ALL。
Caglayan 等人（2014）在 4 名来自不同土耳其近亲家庭的患者中进行了症状性脑结构畸形评估，结果发现 COL18A1 基因存在纯合移码突变。经过进一步调查，发现这些患者具有诺布洛赫综合征的特征。4例患者均有特征性眼部表现（如高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离、先天性无晶状体、青光眼）以及单侧或双侧视力丧失。只有一名患者存在诺布洛赫综合征特征的枕骨中线缺损。脑 MRI 发现 3 名患者出现多小脑回，1 名患者出现小脑蚓萎缩。所有 4 名患者均出现“认知能力下降”。其他发现包括 1 名患者出现房间隔缺损，3 名患者出现癫痫发作。Caglayan 等人（2014）提出患有 COL18A1 突变或临床诊断患有诺布洛赫综合征的患者，即使不存在脑膨出，也应检查其是否存在潜在的脑结构畸形。
▼ 测绘
Sertie等人（1996）根据Passos-Bueno等人（1994）描述的巴西亲属纯合性图谱，将Knobloch综合征的基因座分配给染色体21q22.3。他们总共分析了分布在 22 个常染色体上的 438 个多态性标记。标记 D21S171 在所有受影响的家庭成员中都是纯合的，基因分型产生的最大 lod 得分为 6.13。在观察到的重组体的基础上，Sertie et al.（1996）将疾病基因定位到4.3-cM区域。Sertie et al.（2000）进一步将KNO1的候选区间缩小到小于245 kb的区域，该区域包含24个表达序列标签，包括COL18A1基因的5-prime末端。
▼ 分子遗传学
在巴西克诺布洛赫综合征家族的所有 12 名受影响成员中（Passos-Bueno 等，1994），Sertie 等（2000）在 COL18A1 基因中发现了一个纯合剪接位点突变（120328.0001）。
Czeizel等（1992）报道的匈牙利Knobloch综合征兄妹中，Menzel等（2004）鉴定出COL18A1基因2个突变的复合杂合性（120328.0003；120328.0004）。
Keren等人（2007）在2名阿尔及利亚近亲出生的患有Knobloch综合征的同胞中，发现了COL18A1基因的纯合剪接位点突变（120328.0005）。
Najmabadi 等人（2011）对 136 个近亲家庭（超过 90% 是伊朗人，不到 10% 土耳其或阿拉伯人）进行了纯合性作图，随后进行了外显子富集和下一代测序，孤立了常染色体隐性智力障碍的综合征或非综合征形式。在一个家庭（M175）中，其表亲父母有 5 个健康的孩子和 2 个患有诺布洛赫综合征的孩子，他们在 COL18A1 基因（120328.0007）中发现了致病性纯合移码突变。
通过对来自不同近亲土耳其家庭的 4 名患有结构性脑畸形和 Knobloch 综合征某些特征的患者进行全基因组基因分型、全外显子组测序和验证性 Sanger 测序，Caglayan 等人（2014）鉴定了 3 种不同的纯合移码突变。 COL18A1基因，其中1个先前已被报道。所有 3 个突变均位于 α 螺旋或内皮抑素结构域。
Hull等人（2016）在7个患有Knobloch综合征的家庭中进行了全外显子组和/或Sanger测序，并鉴定了所有家庭中COl18A1基因的突变。
Suri等人对来自伊朗非近亲家庭的一名12岁男孩和一名3岁女孩患有克诺布洛赫综合征（KS100和KS101），表现出视力差、严重高度近视、黄斑发育不全和广泛性脉络膜视网膜萎缩。 .（2018）对COL18A1基因进行测序，并鉴定了移码突变的纯合性（分别为120328.0011和120328.0012）。对 6 名杂合子携带者亲属的检查发现了虹膜角膜闭角的早期证据（参见 GLCC；618880）其中4个；另外 2 例相对年轻，作者指出，COL18A1 相关的闭角似乎是一种晚发表型。作者还建议，在 KNO1 后代患有更严重疾病的背景下，轻微的闭角表现可能会被忽视。
