钴胺素代谢相关A；MMAA

MMAA基因

HGNC 批准的基因符号：MMAA

细胞遗传学定位：4q31.21 基因组坐标（GRCh38）：4:145,619,385-145,660,033（来自 NCBI）

▼ 说明

腺苷钴胺素（AdoCbl）是一种钴胺素（cbl；维生素B12）含有甲基丙二酰辅酶A变位酶（MUT；609058）活动。MMAA 蛋白参与 cbl 易位到线粒体中，完成 AdoCbl 合成的最后步骤（Dobson et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

Dobson 等人（2002）在含有 MCM 的细菌操纵子中鉴定了 MMAA，并使用细菌序列鉴定了 EST 并组装了全长人类 MMAA cDNA。推导的 418 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 46.5 kD。它包含 N 端线粒体前导序列切割位点、Walker A 和 B ATP 结合基序、Mg（2+）结合位点和 GTP 结合位点。MMAA 与小鼠 Mmaa 具有 78.8% 的序列同一性。Northern 印迹分析显示 1.4、2.6 和 5.5 kb 的转录物几乎普遍表达，其中在肝脏和骨骼肌中表达最高。肝脏主要表达 1.4-kb 转录本，而骨骼肌主要表达 5.5-kb 转录本。

▼ 基因结构

Dobson et al.（2002）确定MMAA基因包含7个外显子，跨度约17.1 kb。外显子 1 未翻译。

▼ 测绘

通过基因组序列分析，Dobson et al.（2002）将MMAA基因定位到染色体4q31.1-q31.2。

▼ 分子遗传学

MMAA 基因突变导致 cblA 型甲基丙二酸尿症（251100），这是维生素 B12 反应性的。Dobson et al.（2002）分析了 5 名 cblA 患者的成纤维细胞系，发现了 MMAA 基因的 4 个突变。

Lerner-Ellis 等人（2004）通过外显子和侧翼序列的 DNA 测序，研究了 37 名 cblA 患者的基因组 DNA 中 MMAA 基因的有害突变。他们发现了 18 个新突变，使 37 名 cblA 患者中发现的突变总数达到 22 个。总共 13 个突变导致了提前终止密码子；3是拼接部位缺陷；6 是发生在高度保守残基处的错义突变。在这些突变中，有 8 个突变为 2 个或更多个体所共有。arg145-to-ter突变（607481.0005）占致病等位基因的43%，并鉴定出常见的单倍型。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 甲基丙二酸尿，cblA 型

MMAA、4-BP DEL、592ACTG

在来自cblA型甲基丙二酸尿症患者（251100）的成纤维细胞系中，Dobson等人（2002）在MMAA基因的核苷酸592处鉴定出纯合的4-bp缺失（ACTG）。该突变导致移码，引入了提前终止密码子。Dobson et al.（2002）也在第二名患者中发现了这种杂合状态的突变，并在第三名患者中发现了带有8-bp插入（607481.0002）的复合杂合状态的突变。

.0002 甲基丙二酸尿，cblA 型

MMAA、8-BP INS、NT260

在来自 cblA 型甲基丙二酸尿症患者的成纤维细胞系（251100）中，Dobson 等人（2002）鉴定了 MMAA 基因第 260 核苷酸处的 8 bp 插入（ATAAACTT）和 4 bp 的复合杂合性。 MMAA基因（607481.0001）第592位核苷酸缺失（ACTG）。这两种突变都会导致蛋白质严重截短。

.0003 甲基丙二酸尿，cblA 型

MMAA、GLN95TER

在来自 cblA 型甲基丙二酸尿症患者的成纤维细胞系（251100）中，Dobson 等人（2002）在 MMAA 基因的核苷酸 283 处鉴定了 C-to-T 转变的杂合性，导致 gln95-to -ter（Q95X）替代。

.0004 甲基丙二酸尿，cblA 型

MMAA，TYR207CYS

在来自 cblA 型甲基丙二酸尿症患者（251100）的成纤维细胞系中，Dobson 等人（2002）鉴定了 MMAA 基因 620 核苷酸处 A-to-G 转变的纯合性，导致 tyr207-to -cys（Y207C）取代。

.0005 甲基丙二酸尿，cblA 型

MMAA，ARG145TER

Lerner-Ellis et al.（2004）在37名cblA患者的基因组DNA中鉴定出了18个MMAA基因的新突变，其中包括433C-T转变（arg145到ter；R145X）位于外显子2，占致病等位基因的43%；确定了一个共同的单倍型。