肌球蛋白，重链 6，心肌，α；MYH6
MYH，心脏；MYHC
肌球蛋白，心脏，重链，α；MYHCA
HGNC 批准的基因符号：MYH6
细胞遗传学定位：14q11.2 基因组坐标（GRCh38）：14:23,381,987-23,408,273（来自 NCBI）
▼ 说明
心肌肌球蛋白是肌节的主要成分之一，是心肌收缩系统的组成部分（Holm et al., 2011 总结）。MYH6 基因编码心肌肌球蛋白（α-MHC）的 α 重链子单元，这是一种主要在心房组织中表达的快速 ATP 酶。
▼ 克隆与表达
Kurabayashi 等人（1988）从胎儿心脏 cDNA 文库构建并表征了 2 种类型的肌球蛋白重链 cDNA 克隆。核苷酸序列和推导的氨基酸序列分别显示出95.1%和96.2%的同源性。羧基末端肽和 3 引物非翻译区具有高度差异性和特异性。他们表明，一种仅在心房中转录，因此代表 MYHC 的 α 形式，而另一种主要在心室中表达，因此代表 β 形式。
▼ 基因家族
胎儿和成年 MYH 基因的表达水平在动物的整个生命周期中都存在变化，并且可以通过机械超负荷和循环激素水平等生理条件进行可逆调节。成人心脏、胚胎和成人骨骼 MYH 的 mRNA 具有惊人的核苷酸序列同源性，表明它们起源于共同的祖先基因（Mahdavi et al., 1982）。（Mahdavi et al.（1982）使用缩写 MHC 表示肌球蛋白重链，但这会与主要组织相容性复合体混淆。）
Mahdavi 等人（1984）发现，在大鼠中，α 和 β 基因是串联组织的，并且跨越了 50 kb 的染色体。β-MYHC基因（MYH7; 160760）主要在胎儿晚期表达，位于α-MYHC基因上游4 kb处，主要在成人中表达。这两个基因在核苷酸序列上密切相关，表明它们是由共同祖先的复制产生的，但它们在心室心肌中的表达受到甲状腺激素以相反的方式调节。与个体发育表达相关的解剖定位与血红蛋白基因的相似之处是显而易见的。胚胎、新生儿和成人骨骼肌 MYHC 基因似乎也按照其发育表达的顺序以头尾相连的方式组织起来。与血红蛋白和免疫球蛋白的例子不同，其中开关是单向的（在终末分化细胞中关闭的基因不能再次打开），β-MYHC 基因可以在老年动物中自发地再次打开，或者通过实验来响应甲状腺激素消耗/替代或不同的机械刺激。α-MYHC 基因也在心房肌中表达，β-MYHC 基因在骨骼慢肌中表达。
Buckingham et al.（1986）总结了小鼠和人的肌动蛋白（见102540）和肌球蛋白多基因家族。在老鼠和人类中，心脏和骨骼肌动蛋白和肌球蛋白基因对应到不同的染色体（Robert et al., 1985）。观察到的唯一联系是横纹肌发育过程中顺序表达的肌球蛋白重链基因之间的联系。因此，心肌肌球蛋白重链基因定位于小鼠染色体14，而骨骼肌中表达的胚胎或早期胎儿、围产期和成年肌球蛋白重链基因则作为基因簇存在于小鼠染色体11上（Weydert et al., 1985） ）。这表明顺式作用因子在发育过程中这些基因的顺序表达中很重要，而反式作用因子则涉及给定表型中不同多基因家族中基因的共表达。肌球蛋白重链由至少由 10 个成员组成的多基因家族编码。骨骼肌肌球蛋白的重链由染色体 17 编码。
▼ 基因结构
Geisterfer-Lowrance et al.（1990）绘制了心脏MYHC基因的外显子图谱。
Epp等人（1993）报道了人类MYH6基因的完整核苷酸序列，包含26,159 bp以及整个4,484 bp 5引物侧翼基因间区域。MYH6基因由39个外显子组成，其中37个含有编码信息。5-prime非翻译区被分成3个外显子，第三个外显子包含AUG起始密码子。除了心脏 β-肌球蛋白重链基因（MYH7）的内含子 13 不存在于 α-同基因中外，所有外显子/内含子边界都是保守的。
▼ 基因功能
Van Rooij et al.（2007）发现microRNA-208（MIRN208; 611116）是一种由 MYH6 基因内含子 27 编码的心脏特异性 microRNA，是心肌细胞肥大、纤维化以及响应应激和甲状腺功能减退而表达 MYH7 所必需的。
在小鼠中，成年心肌细胞主要表达α-肌球蛋白重链（α-MHC，也称为Myh6），而胚胎心肌细胞则表达β-MHC（也称为Myh7，160760）。心脏应激会引发成人心脏肥大，并从 α-MHC 表达转变为胎儿 β-MHC 表达。Hang等（2010）表明BRG1（603254）是一种染色质重塑蛋白，在调节心脏生长、分化和基因表达方面具有关键作用。在胚胎中，Brg1通过维持Bmp10（608748）和抑制p57（kip2）（600856）表达来促进心肌细胞增殖。它通过与组蛋白脱乙酰酶（HDAC）相互作用来保护胎儿心脏分化；见601241）和聚（ADP核糖）聚合酶（PARP；173870）抑制α-MHC并激活β-MHC。在成人中，心肌细胞中的 Brg1（也称为 Smarca4）被关闭。它被心脏应激重新激活，并与其胚胎伙伴 HDAC 和 PARP 形成复合物，从而诱导病理性 α-MHC 向 β-MHC 转变。阻止 Brg1 重新表达可减少肥大并逆转 MHC 开关。BRG1 在某些肥厚型心肌病患者中被激活，其水平与疾病严重程度和 MHC 变化相关。Hang等人（2010）的结论是，他们的研究表明BRG1维持心肌细胞处于胚胎状态，并证明了BRG1、HDAC和PARP这3类染色质修饰因子协同控制发育和病理基因的表观遗传机制。表达。
▼ 测绘
Saez等（1987）利用基因特异性寡核苷酸分离出β-肌球蛋白重链基因（在心肌和骨骼肌中均表达），并表明其位于α心肌肌球蛋白基因上游3.6 kb处。通过对体细胞杂交的研究，他们进一步表明，β和α心肌肌球蛋白重链基因位于染色体14上。与早期的发现相反，没有检测到与人类染色体17杂交的迹象（Rappold and Vosberg, 1983） 。因此，正如人类骨骼和心脏 α-肌动蛋白基因位于不同的染色体上（分别为 15 和 1）一样，肌球蛋白基因也位于不同的染色体上。与 β-肌球蛋白重链基因一样，心脏肌动蛋白基因在成人骨骼肌中共表达。Matsuoka等人（1988）通过对人-中国仓鼠和人-老鼠体细胞杂交体的人类基因组DNA进行Southern分析，表明MYHCA位点位于染色体14上。
Matsuoka et al.（1989）通过将探针与来自染色体14中有缺失或重复的细胞系的DNA杂交并通过原位杂交，将MYH6和MYH7的分配区域化到14q11.2-q13。在小鼠中，心脏和骨骼肌球蛋白重链基因是同线性的；人类的情况并非如此。后者基因位于人类染色体 17 上。
Yamauchi-Takihara等人（1989）表明MYHCA和MYHCB基因串联连接，全长51 kb。MYHCB 基因主要在心室和慢肌骨骼肌中表达，位于 MYHCA 基因（主要在人心房中表达）上游 4.5 kb 处。
Geisterfer-Lowrance 等人（1990）绘制了 α 和 β 心肌肌球蛋白重链基因从头到尾的方向图，显示 β 基因位于 α 基因的 5 个素数处。
▼ 生化特征
Nadal-Ginard 和 Mahdavi（1989）回顾了心脏收缩装置的分子生物学，并强调了响应生理和病理刺激的异构体转换的可塑性。
▼ 分子遗传学
家族性肥厚型心肌病 14
一名 75 岁女性，患有迟发性肥厚型心肌病（CMH14；Niimura et al.（2002）在MYH6基因中发现了一个杂合突变（R795Q；613251）。160710.0002）。
Carniel等（2005）分析了21个肥厚型心肌病（CMH）家系的MYH6基因，发现1个CMH14先证者（160710.0004）存在杂合错义突变。该突变位于杆结构域中高度保守的残基处，预计会改变 MYHCA 的结构。
扩张型心肌病1EE
Carniel等（2005）分析了69个扩张型心肌病（CMD）家系的MYH6基因，并鉴定出3个CMD1EE（613252）先证者（160710.0005-160710.0007）中3个不同错义突变的杂合性。所有突变都位于高度保守的残基上，预计会改变 MYHCA 的结构或化学键，并且在来自种族相似群体的至少 300 个对照染色体中不存在。
房间隔缺损 3
在患有房间隔缺损的4代家庭的所有受影响成员中（ASD3；Ching et al.（2005）发现了ile820-to-asn突变（I820N; 614089）的杂合性。160710.0003）。
病窦综合症易感性
通过对 38,384 名冰岛人进行 SNP 基因分型、全基因组测序和插补的互补应用，Holm 等人（2011）将 MYH6 鉴定为病态窦房结综合征（SSS3；SSS3；614090）。该基因（160710.0008）的错义变异，arg721 变为 trp，在冰岛人中的等位基因频率为 0.38%，与病态窦房结综合征相关，比值比为 12.53，P = 1.5 x 10（-29）。Holm et al.（2011）表明，对于该变异的非携带者来说，被诊断为病态窦房结综合征的终生风险约为 6%，而对于该变异的携带者来说，被诊断为病态窦房结综合征的风险约为 50%。
关联待确认
Jin等人（2017）在2,871名先天性心脏病先证者队列中，包括2,645名亲子三人组和226名单人，进行了全外显子组测序，并鉴定了7名先证者在错义、移码、剪接位点等方面具有复合杂合性或纯合性。和/或 MYH6 基因中的无义突变。心脏表型包括4例左心室流出道梗阻，表现为“Shone复合体”（二尖瓣和主动脉瓣梗阻伴主动脉弓梗阻），1例伴有圆锥干缺损和大动脉转位，1例伴有房室管缺损， 1 名患有多发性房间隔缺损并伴有膜性室间隔缺损的患者。这些患者报告的其他特征包括 2 名患者有学习障碍，其中 1 名患者还报告患有甲状腺功能减退症；3 名患者的神经发育障碍是否存在被报告为“未知”，因为他们的年龄还不到 1 岁。
▼ 动物模型
导致人类肥厚型心肌病的突变MYH7 R403Q（160760.0001）会导致特别严重的疾病，其特征是早发和进行性心肌功能障碍，心源性猝死的发生率很高。MHC（403/+）小鼠在内源性Myh基因座的控制下表达Myh6中的R403Q突变。Jiang等（2013）发现小鼠Myh6 R403Q突变的表达可以被腺相关病毒载体传递的RNA干扰（RNAi）框选择性沉默。RNAi转导的MHC（403/+）小鼠在至少6个月内既没有出现肥厚，也没有出现心肌纤维化（肥厚型心肌病的病理表现）。由于肥厚型心肌病的抑制仅通过突变转录本水平降低25%来实现，Jiang等人（2013）提出，肥厚型心肌病患者的可变临床表型反映了等位基因特异性表达，突变转录本的部分沉默可能会导致肥厚型心肌病的发生。有治疗作用。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 心肌肌球蛋白，重链变体
MYH6、MYH6/MYH7 混合动力
在一个分离常染色体显性家族性肥厚型心肌病（参见 CMH1, 192600）的大 4 代家族中，该家族与心脏 MYHC 基因区域中的标记连锁，Solomon 等人（1990）在心脏 MYHC 基因中鉴定出一个新的限制性片段所有受影响的成员。Tanikawa等人（1990）证明这个新片段是由Lepore样α/β心脏MYHC杂交基因产生的。由于该突变影响对肌原纤维结构至关重要的多肽，因此该突变被认为是造成这种疾病的原因。他们认为，α 和 β 心肌肌球蛋白重链基因的非同源配对以及外显子 27 内或附近的不等交换事件导致了同一染色体上的杂合基因以及完整的 α 和 β 基因。因此，这种变化更类似于血红蛋白 P（刚果），其中混合 β/δ 基因两侧是完整的 δ 和 β 血红蛋白基因（见 141900.0214），而不是血红蛋白 Lepore，后者产生 δ/β 血红蛋白混合基因， δ 和 β 基因均缺失。Seidman（1992）后来发现，实际上这个家族的MYH7基因第14号外显子（160760）存在错义突变，这可能是导致心肌病的原因，因为所有其他受影响的家族都存在错义突变，Teare（1958）报道的家族也存在错义突变。 ）具有相同的错义突变，但缺乏融合基因。该融合基因具有α（MYH6）基因的启动子，预计不会在心室中表达。
.0002 心肌病，家族性肥厚型，14
MYH6、ARG795GLN
一名 75 岁女性，患有迟发性肥厚型心肌病（CMH14；Niimura et al.（2002）在 MYH6 基因的第 20 号外显子中发现了一个杂合的 2384G-A 转换（见 613251），预计会在保守的蛋白质结合基序内的保守残基处产生 arg795-to-glu（R795Q） 取代肌球蛋白重链通过它与必需的轻链相互作用。Niimura et al.（2002）提出，在该位点替换亲水性谷氨酰胺残基可以通过干扰轻链相互作用来发挥其作用。在 170 多个不相关的对照中未发现该突变。
.0003 房间隔缺损 3
MYH6、ILE820ASN
在所有受影响的成员、所有必然携带者以及来自显性遗传性房间隔缺损大家族的其他 1 名个体中（ASD3；614089）且没有其他心脏异常，Ching et al.（2005）在MYH6基因的外显子21中发现了1849T-A颠换，导致蛋白质颈部区域发生ile820到asn（I820N）的替换。这种取代将极性侧链置于非极性环境中，这表明突变体复合物相对于野生型复合物不稳定。研究发现，在所有受检物种中，II 型肌球蛋白中的氨基酸 820 都是保守的；先前尚未鉴定出对应于突变残基的位点处的亲水氨基酸。在未受影响的家庭成员或从健康无关个体中筛选的 200 个染色体中未发现该突变。
.0004 心肌病，家族性肥厚型，14
MYH6、GLN1065HIS
一名白人先证者患有肥厚型心肌病（CMH14；613251），27岁时被诊断出患有充血性心力衰竭，并于45岁时死于充血性心力衰竭，Carniel等人（2005）在MYH6基因的外显子24中发现了杂合的3195G-C颠换，导致gln1065-在杆结构域的高度保守残基处进行 to-his（Q1065H）取代。在 2 个未受影响的后代或 150 个种族相似的对照中未发现该突变。先证者受影响的母亲在 47 岁时突然死亡，其家族史具有重要意义。
.0005 心肌病，扩张，1EE
MYH6、PRO830LEU
一名 75 岁白人先证者，患有扩张型心肌病（CMD1EE；Carniel et al.（2005）在MYH6基因的第21号外显子中发现了一个杂合的2489C-T转换，导致MYHCA球状头中高度保守的残基发生pro830到leu（P830L）的取代，预测改变轻链结合域的二级结构。该患者在 56 岁时被诊断出患有充血性心力衰竭，并在 75 岁时出现充血性心力衰竭。在 150 个种族相似的对照中没有发现这种突变。
.0006 心肌病，扩张，1EE
MYH6、ALA1004SER
一名 59 岁白人先证者，患有扩张型心肌病（CMD1EE；613252），Carniel 等人（2005）在 MYH6 基因的外显子 23 中发现了一个杂合的 3010G-T 颠换，导致 ala1004 到 Ser（A1004S）的取代，从而改变了杆结构域高度保守区域的极性。在 150 个种族相似的对照中没有发现这种突变。该患者在 51 岁时被诊断出患有充血性心力衰竭，并在 59 岁时出现充血性心力衰竭。
.0007 心肌病，扩张，1EE
MYH6、GLU1457LYS
一名 57 岁白人先证者，患有扩张型心肌病（CMD1EE；Carniel et al.（2005）在MYH6基因的外显子31中发现了一个杂合的4369G-A转换，导致高度保守的残基处由glu1457到lys（E1457K）取代。预计这种变化会改变杆结构域的 α 螺旋，将 4 个氨基酸区域的构象从有组织的 α 螺旋改变为随机螺旋模式。在未受影响的亲属或 150 名种族相似的对照者中未发现该突变。患者44岁时确诊，57岁时接受了心脏移植。
.0008 病态窦房结综合症 3，易感
MYH6、ARG721TRP
Holm 等人（2011）在一项对 38,384 名冰岛人进行的研究中，利用 SNP 基因分型、全基因组测序和插补的互补应用，在 MYH6 外显子 18 的核苷酸 2161（2161C-T）处发现了 C 到 T 的转变。基因，导致密码子 721（R721W）处精氨酸替换为色氨酸，这是一种易患病态窦房结综合征（SSS3；614090）（比值比 = 12.53, 95% CI, 8.08-19.44, P = 1.5 x 10（-29））。预计 2161C-T 突变会改变 α-MHC 转换器结构域的结构，这在放大运动结构域的结构重排并将其在肌球蛋白收缩期间运动期间传递到 α 螺旋尾部方面发挥着关键作用。在冰岛人中，该变异的等位基因频率为 0.38%。Holm et al.（2011）表明，非携带者终生被诊断为病态窦房结综合征的风险约为 6%，而携带者被诊断为病态窦房结综合征的风险约为 50%。2161C-T 变异与起搏器植入的必要性之间也存在显着相关性（P = 3.6 x 10（-25），OR = 10.17，95% CI，6.56-15.77）。排除病态窦房结综合征病例后，与心房颤动和胸主动脉瘤等多种疾病存在残余关联。
