SAL-LIKE 4; SALL4
HSAL4
HGNC 批准的基因符号：SALL4
细胞遗传学定位：20q13.2 基因组坐标（GRCh38）：20:51,782,331-51,802,521（来自 NCBI）
▼ 说明
Sal 样基因编码假定的锌指转录因子。有关SALL基因的背景信息，请参见SALL1（602218）。
▼ 克隆与表达
Kohlhase et al.（2002）确定SALL4基因编码具有3个SAL型C2H2双锌指结构域的蛋白质，其中第二个结构域在其C末端连接有单个C2H2锌指，以及N 末端 C2HC 锌指基序是脊椎动物 SAL 样蛋白的典型特征。通过 Northern 印迹分析，他们检测到 5.5 kb SALL4 转录物仅在成人睾丸中表达。RT-PCR 证实了成人睾丸中的表达，并揭示了卵巢和脾脏中微弱的 SALL4 表达。
Kohlhase et al.（2002）克隆了小鼠Sall4。成年小鼠组织的 Northern 印迹分析仅在睾丸和卵巢中检测到 5.0 至 5.5 kb 的转录物。原位杂交揭示了早期小鼠胚胎中广泛的 Sall4 表达。表达逐渐局限于头部区域和原条，后来在发育中的中脑、鳃弓、四肢和生殖乳头中有显着的表达。
▼ 基因功能
基于已发现的 SALL4 基因突变导致杜安放射状综合征（DRRS；607323），Al-Baradie et al.（2002）认为该基因可能在外展运动神经元发育中发挥关键作用。
SALL4 是一种癌胎儿蛋白，在人胎儿肝脏中表达，在成人肝脏中沉默，但在预后不良的肝细胞癌患者亚组中重新表达。Yong等人（2013）对来自新加坡的179例肝细胞癌患者（114550）的标本进行了SALL4表达的筛查。基因表达分析显示，在 SALL4 阳性肝细胞癌中，类祖基因特征富集，且增殖和转移基因过度表达。Yong等（2013）发现，在多变量Cox回归模型中，SALL4是总生存的孤立预后因素（死亡风险比，2.87；95% CI，1.09 至 7.52；p = 0.03）在新加坡队列中是总体生存率的孤立预测因子（死亡风险比，1.52；95% CI，1.00-2.32；p = 0.05）和早期复发（风险比，1.67；95% CI，1.11-2.51；p = 0.01）在香港队列中。功能丧失研究证实了 SALL4 在细胞存活和致瘤性中的关键作用。阻断SALL4-辅阻遏物相互作用可释放PTEN（601728）的抑制并抑制体内异种移植模型中的肿瘤形成。
为了帮助避免与 SALL4 阴性肿瘤患者的肿瘤活检相关的额外风险，Hopkins 等人（2013）要求 Yong 等人（2013）确定血清甲胎蛋白水平在预测 SALL4 状态中的敏感性和特异性他们的肝细胞癌患者。Yong等人（2013）回复说，在香港肝癌患者队列中，他们观察到SALL4 mRNA表达与血清甲胎蛋白水平显着相关（p小于0.001）。在这组 228 名患者中，血清甲胎蛋白水平预测 SALL4 表达的敏感性和特异性分别为 66.7% 和 68.4%。数据表明，以100 ng/mL为临界值，血清甲胎蛋白水平为100 ng/mL或更高可以识别出66.7%的患者有SALL4 mRNA表达。然而，31.6%没有SALL4表达的患者会被错误地鉴定为SALL4表达阳性。Yong等人（2013）建议，为了在不需要患者活检标本的情况下评估SALL4表达，应开发一种无创检测血清SALL4表达的方法。
Suzuki et al.（2013）向Yong et al.（2013）询问高SALL4肝细胞癌的不良临床结果是否归因于胆管癌的特征。Masuda et al.（2013）询问KLF5或TBX3等重编程因子是否可能参与SALL4相关肝细胞癌的发病机制，以及通过乙型肝炎感染重新表达SALL4是否在SALL4上调中发挥作用。Yong et al.（2013）回答说，需要更多的研究来解决这些问题。
▼ 基因结构
SALL4基因包含4个外显子（Kohlhase et al., 2002；Al-Baradie 等，2002）。Kohlhase et al.（2002）确定小鼠Sall4基因含有4个外显子。
▼ 测绘
Kohlhase 等人（2002）指出，SALL4 已被 Deloukas 等人（2001）定位于染色体 20q13.13-q13.2。Kohlhase et al.（2002）将小鼠Sall4基因定位到染色体2H3。
▼ 分子遗传学
杜安-放射状射线综合征
杜安放射状综合征（DRRS；607323）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是前臂畸形和杜安眼部异常。报告的家庭内部和家庭之间的表现各不相同，并且临床特征与其他疾病有重叠，最显着的是霍尔特-奥拉姆综合征（HOS; 142900）、TBX5基因座（601620）突变引起的疾病和汤斯-布罗克斯综合征（TBS；107480），已知是由SALL1突变引起的。由于一些DRRS患者与Townes-Brocks综合征患者之间的表型重叠，Kohlhase等人（2002）推测DRRS可能是人类SALL基因家族成员突变所致。Kohlhase 等人（2002）在 5 个不相关的 DRRS 家族的受影响成员中，鉴定出 SALL4 基因中的 5 个不同的杂合突变（参见例如 607343.0001-607343.0003）。
Al-Baradie et al.（2002）确定了3个DRRS家系，并将其疾病基因定位到含有SALL4基因的染色体20的区域。3个家系的SALL4突变分析显示1个无义基因（607343.0005）和2个移码基因（607343.0004）；607343.0006）杂合突变。
Brassington等人（2003）在对HOS患者TBX5基因分子缺陷的研究中发现，2名诊断为HOS的患者的SALL4基因存在突变。Bamshad（2003）指出，在这 2 例病例中的 1 例中，初级保健医生重新检查了患者，发现患者存在眼肌麻痹，诊断为杜安放射状综合征。此外，Bamshad（2003）没有考虑到 HOS 典型的肾脏缺陷，并且后来被诊断为杜安放射综合征的患者的受影响母亲患有盆腔肾。Kohlhase（2003）认为Brassington et al.（2003）的第二个“HOS”案例中的SALL4突变实际上是一种罕见的多态性，因为它不影响功能域，在老鼠和人之间不保守，未受影响的亲本也携带该突变。Kohlhase（2003）指出，在杜安放射状综合征的某些病例中，杜安异常并不存在。相关的肾脏异常、肛门闭锁、耳朵和足部异常以及听力损失都表明杜安放射状综合征的诊断。Kohlhase（2003）提出，严重的先天性心脏缺陷，例如在 HOS 中观察到的缺陷，不属于 Duane-radial ray 综合征的一部分。
Kohlhase等人（2003）分析了DRRS患者家族中的SALL4基因。他们在1个家族中发现了一种新的SALL4突变（607343.0007），该家族的父亲最初被认为患有沙利度胺胚胎病，并且有一个具有相似表型的女儿。他们还在最初诊断为 Holt-Oram 综合征的 2 个德国家庭中发现了 2 个新突变，并在 2 个诊断为“肢端肾眼综合征”的家庭中发现了进一步的突变，该综合征与 DRRS（607343.0008-607343.0009）是同一实体。
Borozdin 等人（2004）在 6 个 Duane-radial ray 综合征家系中未发现 SALL4 基因点突变，对基因内 SNP 进行了分离分析，以检测杂合性的丧失，这与该基因的基因内缺失一致。使用这种方法，表明 6 个家族中的 4 个家族中至少有 SALL4 基因外显子 2 的杂合缺失。定量RT-PCR结果显示，2个家系4个外显子全部缺失（见607343.0010），2个家系1-3号外显子缺失，1个家系4号外显子缺失杂合，1个家系缺失8.9kb，包括1号外显子。 MacDermot 和Winter（1987）报道了其中一个家庭。这些缺失在 2 个散发病例中从头发生，并与其余家族的表型分离。Borozdin et al.（2004）的结论是，与SALL1突变（602218）可能导致Townes-Brocks综合征的显性失活作用相反，Duane-放射状射线综合征显然是SALL4单倍体不足的结果。
Kohlhase 等人（2005）指出，已经描述了 22 种不同的 SALL4 突变，所有这些突变都会导致末端终止密码子，并且可能通过单倍体不足引起疾病。
Miertus等（2006）报道了SALL4基因的第一个错义突变（H888R；607343.0012）患有轻度杜安放射综合征和颅骨中线缺陷的患者。
IVIC综合征
Paradisi 和 Arias（2007）在委内瑞拉一个 IVIC 综合征（IVIC；IVIC；147750）。受影响的成员表现出广泛的表型变异，与其他 SALL4 相关疾病相似。
▼ 动物模型
TBX5（601620）（一种编码 TBOX 转录因子的基因）和 SALL4（一种编码锌指转录因子的基因）的人类突变会导致类似的上肢和心脏缺陷。SALL4 突变导致杜安放射状综合征（607323）；TBX5 突变导致 Holt-Oram 综合征（142900）。Koshiba-Takeuchi et al.（2006）表明Tbx5在发育中的小鼠前肢和心脏中调节Sall4的表达；Sall4 基因陷阱等位基因杂合的小鼠表现出模拟人类疾病的肢体和心脏缺陷。Tbx5 和 Sall4 正向和负向相互作用，以精细调节前前肢和心脏的模式和形态发生。因此，Tbx5 和 Sall4 之间的正负前馈电路确保了胚胎肢体和心脏的精确模式，并为心/手综合症提供了统一的机制。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 杜安-桡动脉综合征
SALL4、GLN652TER
Collins et al.（1993）描述了一个具有杜安异常和大鱼际发育不全的3代家庭，或称杜安放射状综合征（DRRS；607323）。在这个家族中，Kohlhase等人（2002）证明了受影响个体中SALL4基因中1954C-T转变的杂合性，导致gln652-to-ter（Q652X）突变。预计所得蛋白质缺乏第三个（羧基末端）双锌指结构域。
.0002 杜安-桡动脉综合征
SALL4、1-BP 删除、1053G
杜安射线放射状综合征（DRRS；607323），Kohlhase 等人（2002）证明了受影响个体中 SALL4 基因 1053G 缺失的杂合性。预计该突变会导致缺失所有 3 个双锌指基序的截短蛋白质。
.0003 杜安-桡动脉综合征
SALL4，1-BP INS，940C
患有杜安放射状综合征（DRRS；607323）、肛门狭窄和耳聋，Kohlhase 等人（2002）证明了 SALL4 基因中第 940 和 941 位碱基之间胞嘧啶插入的杂合性。预计该突变会导致缺失所有 3 个双锌指基序的截短蛋白质。
.0004 杜安-桡动脉综合征
SALL4，1-BP DEL，1904T
一个家庭中有8人患有杜安放射状综合征（DRRS；607323），Al-Baradie 等人（2002）鉴定了杂合 1-bp 缺失 1904delT，预计会导致移码，导致 4 个氨基酸改变后出现终止密码子。其中 6 名受影响者患有双侧或单侧 Duane 综合征 1 型（参见 126800）；他们表现出明显或完全的外展限制，而内收的限制很少或没有。另外 2 名受影响者患有 3 型杜安综合征；他们表现出外展和内收的明显或完全限制。7 例有双侧或单侧鱼际发育不全。6 例中存在拇指缺损。5 例中发现单侧或双侧桡动脉脉搏缺失。数例中存在棒状腕和短前臂，以及肩部脱位。8 名受影响成员中只有 1 人患有感音神经性听力损失。
.0005 杜安-桡动脉综合症
SALL4、ARG865TER
患有杜安放射状综合征（DRRS；607323）最初由 Okihiro 等人（1977）报道，Al-Baradie 等人（2002）发现 SALL4 基因外显子 3 中 2593C-T 变化存在杂合性，导致 arg-to-ter（R865X）取代。
Kohlhase 等人（2003）鉴定出 Becker 等人（2002）报告的第 1 家族受影响成员中的 R865X 突变具有 Okihiro 和肢端眼综合征的重叠表型。先证者有双侧 Duane 异常、双侧拇指缺失、桡骨缺失和肱骨缩短。她还患有轻微发育不良的视盘和轻度双侧传导性听力损失。她受影响的母亲没有拇指、前臂缩短、感音神经性听力损失和左肾异位发育不良。
.0006 杜安-桡动脉综合征
SALL4、1-BP 删除、2425G
一个家庭中有 3 名成员患有杜安放射状综合征（DRRS；607323），Al-Baradie 等人（2002）发现 SALL4 基因外显子 2 中 1 bp 缺失 2425delG 存在杂合性。预计该缺失会导致移码，导致 46 个氨基酸改变后出现终止密码子。其中两人患有 1 型杜安综合征（参见 126800），三人均患有双侧拇指缺损。其中一名患有感音神经性听力损失。
.0007 杜安-桡动脉综合征
SALL4、1-BP DEL、326C
McBride 和 Read（1994）描述了一个家庭，其中父亲在童年时根据异常的性质被诊断出沙利度胺胚胎病：双侧拇指发育不全和半径发育不全，并且存在怀孕期间可能的暴露史。他的女儿出生时患有双侧不对称桡骨缺陷，包括拇指和食指缺失、桡骨发育不全和尺骨发育不全。Kohlhase 等人（2003）证明了父亲和女儿的 SALL4 cDNA 外显子 2（326delC）中存在 1-bp 缺失。最初诊断为 Holt-Oram 综合征（142900），复查时发现双侧 Duane 异常，导致诊断改为 Okihiro 综合征，也称为 Duane-radial ray 综合征（607323）。McBride 和 Read（1994）将该家族描述为沙利度胺致突变性的可能例子。
.0008 杜安-桡动脉综合征
SALL4、LYS175TER
散发性杜安放射状综合征（DRRS；Kohlhase et al.（2003）在SALL4基因的外显子2中发现了杂合的523A-T颠换，导致lys175-to-ter（K175X）取代。患者有桡骨异常、持续性卵圆孔、肾脏交叉异位和双侧杜安异常。他还有轻微的内眦赘皮和宽而平坦的鼻梁。
.0009 杜安-桡动脉综合征
SALL4、ARG617TER
一对患有杜安放射状综合征（DRRS；607323），Kohlhase et al.（2003）在SALL4基因的外显子2中鉴定出杂合的1849C-T转换，导致arg617到ter（R617X）的取代。女儿双侧拇指发育不全，桡侧畸形手手臂较短。她还患有室间隔缺损、距离过远并伴有轻微的内眦赘皮、扁平足、有凉鞋间隙和宽而短的第一脚趾。她没有肾脏异常，也没有杜安异常。父亲的四肢畸形较轻，有扁平足、有凉鞋缝隙和马蹄肾。初步诊断为Holt-Oram综合征（142900），但父亲发现Duane异常，确诊为Duane-放射状射线综合征。
.0010 杜安-桡动脉综合征
SALL4、删除
Becker等人（2002）报道，2号家族的受影响成员具有Okihiro和肢端眼综合征（DRRS；DRRS；607323），Borozdin et al.（2004）鉴定出至少 135 kb 的杂合缺失，包括整个 SALL4 基因。
.0011 杜安-桡动脉综合征
SALL4、ARG905TER
一个家庭的 6 名受影响成员患有杜安放射状综合征（DRRS；607323），Terhal et al.（2006）鉴定了SALL4基因中的杂合2713C-T转换，导致arg905到ter（R905X）的取代。预计截短的蛋白质缺乏蛋白质的最C端部分，包括最C端双锌指结构域内的第二个锌指的一半。突变蛋白可能逃脱了无义介导的 mRNA 衰变，并可能保留一些残余功能。这个家族的表型变化很大。只有一名患者患有全部综合征，而其他家庭成员仅患有部分异常。
.0012 杜安-桡动脉综合征
SALL4、HIS888ARG
意大利一名患有轻度杜安放射状综合征（DRRS；607323）最初由 Parentin 和 Perissutti（2003）报道，Miertus 等人（2006）在 SALL4 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 2663A-G 转变，导致 a 中的 his888 到 arg（H888R）的取代蛋白质最 C 端双 ZF 结构域的 N 端 ZF 基序内的高度保守区域。该突变存在于受影响的父亲和外祖母中，但不存在于先证者未受影响的母亲或双胞胎姐妹中。先证者具有轻微的杜安放射状综合征特征以及颅骨中线缺陷，包括面部畸形、垂体发育不全和单颗中切牙。分子模型预测 H888R 取代不会导致锌结合丧失，但会导致该结构域的 DNA 结合亲和力增加。Miertus等人（2006）指出，这是第一个报道的SALL4基因错义突变。
.0013 IVIC综合征（1个家庭）
SALL4，1-BP DEL，2607A
委内瑞拉一个大家庭的 14 名受影响成员患有 IVIC 综合征（IVIC; 147750），最初由 Arias 等人（1980）报道，Paradisi 和 Arias（2007）在 SALL4 基因的外显子 3 中发现了一个杂合的 1-bp 缺失（2607delA），导致蛋白被截短。由于其位置，突变的 mRNA 预计会逃脱无义介导的衰变。存在广泛的家族内表型变异。
