微管相关丝氨酸/苏氨酸激酶 1; MAST1

肌营养蛋白相关丝氨酸/苏氨酸激酶; SAST
KIAA0973

HGNC 批准的基因符号：MAST1

细胞遗传学定位：19p13.13 基因组坐标（GRCh38）：19:12,838,515-12,874,952（来自 NCBI）

▼ 说明

MAST1 基因编码一种微管相关蛋白，该蛋白在发育中的大脑的有丝分裂后神经元中表达（Tripathy 等人总结，2018）。

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1999）克隆了 MAST1，他们将其命名为 KIAA0973。推导的1,583个氨基酸的蛋白质与小鼠Mast205（MAST2; 612257）。RT-PCR ELISA 检测到在成人大脑、脊髓、睾丸、胎儿大脑以及所有受检查的特定成人大脑区域中高表达。在卵巢、肾脏和胎肝中表达中等，在胰腺中表达较低，在所有其他检查组织中表达非常低或检测不到。

Yano等人（2003）克隆了大鼠Sast的2个剪接变体，在计算出蛋白质的分子量后将其命名为Sast170和Sast124。两种蛋白均含有一个中央丝氨酸/苏氨酸激酶结构域，随后是一个 PDZ 结构域，但较小的蛋白具有更短且独特的 C 端区域。对大鼠组织的 PCR 分析表明，与 Sast170 一样，Sast124 只在大脑中表达。免疫组织化学分析检测到室下区神经元和嗅球、卡列哈岛、海马齿状回和小脑的颗粒细胞有强 Sast124 染色。Sast124 定位于神经元的细胞核、胼胝体的神经胶质样细胞体以及脊髓三叉神经和孤束的纤维束中。

Garland等人（2008）利用RT-PCR和Northern印迹分析，在所有测试的大鼠组织中检测到Mast1的表达，包括心脏、脑、脾、肺、肝、骨骼肌、肾和睾丸。大鼠脑原位杂交显示Mast1在海马、小脑、第三脑室和大脑皮层表达。在齿状回嵴和小脑神经元颗粒细胞层中检测到表达。Mast1 的表达与 Mast2 的表达强烈重叠。

Tripathy et al.（2018）发现MAST1基因在发育中的人类和老鼠大脑的有丝分裂后神经元中表达。在小鼠中，表达从 E12.5 开始，在 E16.5 达到峰值，并在出生后下降。在发育中的皮质板和中间区以及穿过中线的胼胝体纤维中观察到 Mast1 免疫染色。在皮质神经元内，在体细胞、树突和轴突中检测到表达，具有点状外观，表明 MAST1 可能与沿着微管细胞骨架运输的囊泡结构相关。

▼ 基因功能

Valiente et al.（2005）表明人PTEN（601728）的C端尾部与大鼠Magi2（606382）、Magi3和Dlg（DLG1；601014），小鼠Sast和Mast205，以及人MAST3（612258）。PTEN 与 Magi2 的相互作用增加了 PTEN 蛋白的稳定性，PTEN 与 MAST 激酶的相互作用促进了这些激酶对 PTEN 的磷酸化。

Tripathy et al.（2018）证明MAST1与微管细胞骨架相关。

▼ 测绘

Nagase等人（1999）通过辐射杂交分析将MAST1基因定位到染色体19。

▼ 分子遗传学

6例无血缘关系的伴有小脑发育不全和皮质畸形的巨胼胝体综合征患者（MCCCHCM；618273），Tripathy et al.（2018）鉴定出MAST1基因的从头杂合突变（612256.0001-612256.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。3名不相关的患者在功能未知的结构域（DUF1908）的4螺旋束疏水核心中携带单个残基的框内缺失，4名不相关的患者在激酶结构域（G517S；G517S；612256.0004）。体外功能研究表明其中1个变体（lys276del; 612256.0002）与对照相比，MAST1 与微管的结合增加。Mast1 leu278del等位基因（612256.0003）杂合的突变小鼠与野生型相比表现出更厚的胼胝体，这是由于穿过中线的有髓轴突数量增加所致。与对照组相比，突变小鼠的皮质体积和厚度也总体减少，并且由于细胞凋亡增加，小脑体积和颗粒细胞和浦肯野细胞数量也减少。通过 GeneMatcher 计划，Tripathy 等人（2018）发现了另外 4 名患有发育迟缓和/或自闭症谱系障碍的无关儿童，这些儿童与 MAST1 基因中的新错义变异相关。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但在dbSNP、千基因组计划或ExAC数据库中没有发现变异，Tripathy等人（2018）推测这些变异对蛋白质功能有有害影响并可能导致神经发育障碍的表型谱。

▼ 动物模型

Tripathy 等人（2018）利用 CRISPR-Cas9 基因组编辑技术生成了具有 leu278del 等位基因杂合表达的突变型 Mast1 小鼠菌株，以重现在 MCCCHCM（612256.0003）患者中发现的突变。与野生型小鼠相比，突变小鼠表现出更厚的胼胝体，这是由于穿过中线的有髓轴突数量增加所致。与对照组相比，突变小鼠的皮质体积和厚度也总体减少，并且由于细胞凋亡增加，小脑体积和颗粒细胞和浦肯野细胞数量也减少。leu278 的缺失与其他 MAST 蛋白家族成员的水平降低相关，而 Mast1 的完全缺失与其他 MAST 蛋白水平的升高相关。这些发现表明 leu278 等位基因以显性失活方式发挥作用。没有证据表明 AKT3（611223）/mTOR（见 601231）通路异常激活。

▼ 等位基因变异体（4个精选例子）：

.0001 伴有小脑发育不全和皮质畸形的巨大胼胝体综合征

MAST1、3-BP DEL、580GAG

一名9岁意大利男孩（患者1）患有巨胼胝体综合征伴小脑发育不全和皮质畸形（MCCCHCM；618273），Tripathy et al.（2018）在MAST1基因中发现了一个从头杂合的3-bp缺失（c.580_582delGAG），导致保守残基glu194的框内缺失（glu194del，E194del）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在ExAC数据库中并未发现。Glu194位于功能未知的结构域（DUF1908）的4螺旋束的疏水核心中。体外功能研究表明，该变体不会干扰 MAST1 与微管的相互作用。

.0002 伴有小脑发育不全和皮质畸形的巨大胼胝体综合征

MAST1、3-BP DEL、825GAA

一名11.5岁匈牙利男孩（患者2）患有巨胼胝体综合征伴小脑发育不全和皮质畸形（MCCCHCM；618273），Tripathy et al.（2018）在MAST1基因中发现了一个从头杂合的3-bp缺失（c.825_827delGAA），导致保守残基lys276（lys276del，K276del）的框内缺失。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在ExAC数据库中并未发现。Lys276 位于功能未知的结构域（DUF1908）的 4 螺旋束的疏水核心中。体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致与微管的结合显着增强。

.0003 伴有小脑发育不全和皮质畸形的巨型胼胝体综合征

MAST1、3-BP DEL、831GTT

一名6岁法国女孩（患者3）患有巨胼胝体综合征伴小脑发育不全和皮质畸形（MCCCHCM；618273），Tripathy et al.（2018）在MAST1基因中发现了一个从头杂合的3-bp缺失（c.831_833delGTT），导致保守残基leu278的框内缺失（leu278del，L278del）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在ExAC数据库中并未发现。Leu278 位于功能未知的结构域（DUF1908）的 4 螺旋束的疏水核心中。体外功能研究表明，该变体仅略微增加了 MAST1 与微管的相互作用。

.0004 伴有小脑发育不全和皮质畸形的巨大胼胝体综合征

MAST1、GLY517SER

3名无血缘关系的女孩（患者4、5、6）患有巨胼胝体综合征伴小脑发育不全和皮质畸形（MCCCHCM；618273），Tripathy 等人（2018）在 MAST1 基因中发现了一个从头杂合的 c.1549G-A 转变，导致激酶结构域中的保守残基处发生 gly517 到 Ser（G517S）的取代。该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外功能研究表明，该变体仅略微增加了 MAST1 与微管的相互作用。