无机焦磷酸酶，2；PPA2
HGNC 批准基因符号：PPA2
细胞遗传学定位：4q24 基因组坐标（GRCh38）：4:105,369,077-105,474,070（来自 NCBI）
▼ 说明
无机焦磷酸盐是许多生物合成反应的副产物，包括 DNA 和 RNA 合成、脂肪酸和氨基酸活化以及环核苷酸合成。无机焦磷酸酶（EC 3.6.1.1），例如PPA2，通过催化焦磷酸盐水解成有机磷酸盐，然后通过细胞膜输出，维持这些反应的热力学有利性（Curbo et al., 2006）。
▼ 克隆与表达
通过使用PPA1（179030）作为查询检索数据库，Curbo et al.（2006）识别出了PPA2。推导的 334 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 38 kD。PPA2 与 PPA1 具有约 60% 的氨基酸同一性，并且它具有 PPA1 中未发现的 31 个氨基酸 N 端延伸，可充当线粒体输入信号。Northern 印迹分析在所有 12 个检查组织中均检测到 1.4 kb PPA2 转录物，其中心脏、骨骼肌、肾脏和肝脏中的水平最高。在转染的 HeLa 细胞中，荧光标记的 PPA2 通过线粒体标记定位。
▼ 基因结构
Curbo et al.（2006）确定PPA2基因包含12个外显子，跨度约100 kb。
▼ 测绘
Curbo et al.（2006）通过基因组序列分析，将PPA2基因定位到染色体4q25。
▼ 基因功能
Curbo等人（2006）发现重组PPA2在体外可水解焦磷酸盐。该反应依赖于Mg（2+），受Ca（2+）抑制。
▼ 分子遗传学
婴儿突发性心力衰竭
3个家庭7名死亡儿童患有婴儿期突发心力衰竭（SCFI；Guimier等人（2016）进行了全外显子组测序，并鉴定了与疾病分离的PPA2基因（609988.0001-609988.0005）错义突变的复合杂合性。
Kennedy等人（2016）在来自3个无血缘关系的突发心力衰竭家庭的6名已故儿童中发现了与该疾病分离的PPA2基因纯合或复合杂合错义突变（609988.0003和609988.0006-609988.0007）。
酒精引起的突发性心力衰竭
新西兰一个家庭的 4 名同胞患有酒精诱发的突发心力衰竭（SCFAI；617223），Kennedy et al.（2016）鉴定了与疾病分离的 PPA2 基因（609988.0003 和 609988.0008）错义突变的复合杂合性。
▼ 等位基因变异体（8个精选示例）：
.0001 婴儿突发心力衰竭
PPA2、SER61PHE
4 名同胞在 14 至 15 个月大时死于婴儿猝死性心力衰竭（SCFI；617222），Guimier et al.（2016）鉴定了PPA2基因中c.182C-T转变（c.182C-T, NM_276869.2）的复合杂合性，导致ser61到phe（S61F）的取代一个保守的残基，以及一个c.881A-C颠换，产生gln294-to-pro（Q294P; 609988.0002）替代。他们未受影响的父母和未受影响的兄弟均具有其中一种突变的杂合子。ExAC数据库（2015年12月）中报告的S61F变体的等位基因频率为1/120,034，而公共变体数据库中未发现Q294P变体。酵母功能分析表明，与野生型相比，S61F 突变体的耗氧量显着降低（80%），因此线粒体 ATP 合成也显着降低。此外，突变体阻止了线粒体内膜电位的维持。
.0002 婴儿突发心力衰竭
PPA2、GLN294PRO
讨论PPA2基因中的c.881A-C颠换（c.881A-C, NM_176869.2），导致gln294-to-pro（Q294P）取代，在4名同胞的复合杂合状态中发现死于婴儿突发性心力衰竭（SCFI；Guimier 等人（2016），参见 617222，参见 609988.0001。
.0003 婴儿突发心力衰竭
酒精引起的突发心力衰竭（1个家庭）
PPA2、GLU172LYS（rs146013446）
婴儿突发性心力衰竭
2个无血缘关系家庭的3名死亡儿童患有婴儿猝死性心力衰竭（SCFI；617222），Guimier et al.（2016）鉴定了PPA2基因中2个突变的复合杂合性：c.514G-A转换（rs146013446），导致在高度保守的残基处由glu172到lys（E172K）取代焦磷酸酶结构域，以及焦磷酸酶结构域内的另一个错义突变：在第一个家族中，第二个突变是c.280A-G转变，导致met94-to val（M94V；609988.0004）替换，而在第二个家族中，第二个突变是c.318G-T颠换，导致met106-to-ile（M106I; 609988.0005）替代。所有 3 个突变在各自的家族中都与疾病分离。两名婴儿在 4 个月大时死亡，另一名婴儿在 20 个月大时死亡。酵母功能分析表明，与野生型相比，E172K 突变体的耗氧量显着降低（60%），因此线粒体 ATP 合成也显着降低。此外，突变体阻止了线粒体内膜电位的维持。
在一名 2 岁时因突发心力衰竭死亡的爱尔兰男孩中，Kennedy 等人（2016）发现了 PPA2 基因中 E172K 突变和 c.380C-T 转变的复合杂合性，导致 arg127-to-leu （R127L；609988.0006）在高度保守的残基处进行取代。他的父母各有 1 个突变杂合，这两种突变均以低于 0.005 的频率出现在 ExAC 数据库（2015 年 12 月）中：E172K 变体在 59/60,400 个体中发现，R127L 变体在 20/ 60,677 人。然而，在 7,000 个对照内部外显子组或 ExAC 或 NHLBI Exome Variant Server（ESP6500）数据库中，均未发现纯合状态的突变。心脏尸检标本显示 PPA2 水平下降，复合物 I 结构蛋白 NDUFS4（602694）水平下降，与观察到的心脏组织中复合物 I 活性下降一致。使用大肠杆菌中表达的重组 PPA2 进行的焦磷酸酶活性测定显示，与野生型相比，E172K 突变体的残留活性为 5% 至 10%。
酒精引起的突发性心力衰竭
新西兰白人家庭的 4 名受影响同胞患有酒精诱发的突发心力衰竭（SCFAI；617223），Kennedy et al.（2016）鉴定了E172K突变和c.683C-T转变的复合杂合性，导致pro228到leu（P228L；609988.0008）高度保守残基处的取代。他们的父母各有1个突变杂合，并且P228L变异也存在于ExAC数据库（2015年12月）中的60,134个个体中的30个中（次要等位基因频率小于0.005），但在7,000个个体中未发现纯合状态控制内部外显子组或 ExAC 或 NHLBI 外显子组变异服务器（ESP6500）数据库中的外显子组。使用在大肠杆菌中表达的重组PPA2进行的焦磷酸酶活性测定显示，与野生型相比，P228L突变体的残余活性为24%至28%，而E172K突变体的残余活性仅为5%至10%。在这个家庭中，有 2 名兄弟在 15 岁和 20 岁时因摄入少量酒精而死亡，而剩下的兄弟和姐妹在 33 岁和 38 岁时仍然活着并且没有症状，尽管心脏 MRI 显示明显的中度心肌纤维化。
.0004 婴儿突发心力衰竭
PPA2、MET94VAL
讨论PPA2基因中的c.280A-G转换（c.280A-G, NM_176869.2），导致met94-to-val（M94V）取代，在2个姐妹的复合杂合状态中发现Guimier 等人死于婴儿突发心力衰竭（617222）（2016），见 609988.0003。
.0005 婴儿突发心力衰竭
PPA2、MET106ILE
讨论PPA2基因中的c.318G-T颠换（c.318G-T, NM_176869.2），导致met106-to-ile（M106I）替换，该替换在女婴复合杂合状态下发现死于突发心力衰竭（SCFI；Guimier 等人（2016），参见 617222，参见 609988.0003。
.0006 婴儿突发心力衰竭
PPA2、ARG127LEU
讨论 PPA2 基因中的 c.380C-T 转换（c.380C-T, NM_177869.2），导致 arg127-to-leu（R127L） 取代，在爱尔兰男孩的复合杂合状态中发现死于突发心力衰竭（SCFI；617222），Kennedy 等人（2016），参见 609988.0003。
.0007 婴儿突发心力衰竭
PPA2、PRO167LEU
2个近亲家庭的5名儿童中，1名来自斯里兰卡，1名来自巴基斯坦，死于婴儿猝死性心力衰竭（SCFI；617222），Kennedy et al.（2016）鉴定了PPA2基因中c.500C-T转换（c.500C-T, NM_176869.2）的纯合性，导致pro167到leu（P167L）的取代高度保守的残基。未受影响的巴基斯坦父母的突变是杂合的，但无法从斯里兰卡父母那里获得DNA。P167L 变异也存在于 ExAC 数据库（2015 年 12 月）的 60,457 名个体中的 3 名中（次要等位基因频率小于 0.005），但在 7,000 名对照内部外显子组或 ExAC 或 NHLBI 外显子组中未发现纯合状态。变体服务器（ESP6500）数据库。在一名斯里兰卡儿童的心脏尸检组织中，PPA2 和复合物 I 子单元水平下降，线粒体标记蛋白孔蛋白（604492）和柠檬酸合酶（118950）的表达也下降，表明线粒体数量更普遍减少，可能是由于组织成分的变化。与对照组相比，孤立的患者成纤维细胞线粒体中的 PPA2 活性显着降低。使用大肠杆菌中表达的重组 PPA2 进行的焦磷酸酶活性测定显示，与野生型相比，P167L 突变体的残留活性为 5% 至 10%。
.0008 酒精引起的突发心力衰竭（1个家庭）
PPA2、PRO228LEU
讨论 PPA2 基因中的 c.683C-T 转换（c.683C-T, NM_176869.2），导致 pro228 到 leu（P228L）的取代，在 4 个同胞的复合杂合状态中发现酒精性突发心力衰竭（SCFAI；617223），Kennedy 等人（2016），参见 609988.0003。
