β-诱导转化生长因子，68-KD; TGFBI
β-IG-H3; BIGH3
角化上皮
HGNC 批准的基因符号：TGFBI
细胞遗传学定位：5q31.1 基因组坐标（GRCh38）：5:136,028,988-136,063,818（来自 NCBI）
▼ 说明
TGFBI 是一种 68 kD 的细胞外基质蛋白，具有 4 个与昆虫 fasciclin-1 相似的结构域和 C 端 arg-gly-asp（RGD）序列。TGFBI 被分泌到细胞外空间，预计会结合纤连蛋白（见 135600）、胶原蛋白（见 120150）和整联蛋白（见 135630）（Ivanov et al., 2008）。
▼ 克隆与表达
Munier 等人（1997）构建了一个覆盖 5q31 关键区域的 YAC 重叠群，其中已绘制了多种形式的角膜营养不良。他们分离出一个候选基因，其序列与人类转化生长因子-β（TGFB1；部分）100%同源。190180）诱导的基因首先由 Skonier 等人（1992，1994）从用 TGFB 处理的人腺癌细胞中分离出来。推导的 683 个氨基酸蛋白在物种间高度保守，包含 N 端分泌信号肽、4 个内部重复序列（每个重复序列包含 140 个氨基酸），每个重复序列具有内部同源性，以及 C 端的 RGD 基序。RGD 基序存在于许多调节细胞粘附的细胞外基质蛋白中，并可作为多种整联蛋白的配体识别序列。Munier et al.（1997）指出，在昆虫中发现的假定的神经元细胞粘附蛋白 fasciclin-1 和 OSF2（RUNX2；RUNX2；600211），一种哺乳动物潜在骨粘附蛋白。作者将人类TGF-β诱导基因称为β-ig-h3（BIGH3）。其产物称为角化上皮素，在许多组织中组成型表达。该基因在人眼中表现出独特的表达模式，几乎只在角膜上皮和基质角膜细胞中转录。该基因在兔的角膜上皮和基质角膜细胞中都有表达（Escribano et al., 1994）。
Ivanov et al.（2008）利用Northern印迹分析发现，TGFBI在除脑外的所有16个正常人体组织中都有不同程度的表达。在胎盘、白细胞和心脏中检测到最高表达。对肾脏进行免疫组织化学分析，其中 TGFBI 表达中等，发现 TGFBI 主要定位于胶原凝集素g 导管以及远端和近端小管的上皮细胞。RNA 点印迹分析检测到与匹配的正常组织相比，各种肿瘤（包括肾癌、结直肠癌和肠癌）中 TGFBI 的上调。TGFBI也在脑肿瘤中表达。
▼ 测绘
Munier et al.（1997）将TGFBI基因定位到染色体5q31。
▼ 基因功能
Ivanov等（2008）发现VHL（608537）下调786-0肾透明细胞癌细胞中TGFBI的表达。该效应是由转录调节因子 KLF10（601878）的 VHL 依赖性下调介导的，该调节因子识别 TGFBI 启动子中的 SP1（189906）结合位点并激活 TGFBI 报告基因的转录。TGFBI 表达也以细胞系特异性方式诱导，以响应多种细胞应激，包括缺氧、紫外线和 γ 照射、热休克、化疗剂和过氧化氢。
Klamer等（2018）评估了人骨髓（BM）中TGFBI mRNA的表达，发现TGFBI mRNA在造血细胞中存在不同水平的表达，在造血过程中受到广泛调节，并且可以被TGF-β诱导。TGFBI蛋白在骨髓间充质基质细胞（MSCs）中高表达并分泌到细胞外基质（ECM）中。造血干细胞和祖细胞（HSPC）中TGFBI的敲低会降低HSPC的总增殖，而TGFBI的过表达并不显着影响扩增。TGFBI表达的影响取决于造血谱系，并且TGFBI改变HSPC的分化和谱系定向细胞的增殖。对 HSPC 集落形成能力的检查表明，TGFBI 表达的严格调节在造血过程中至关重要。HSPC 和原代 MSC 的共培养分析表明，TGFBI 表达增加可抑制 HSPC 维持，TGFBI 表达减少可增强 HSPC 维持。TGFBI 敲低的 MSC 与 HSPC 的共培养表明，MSC 中 TGFBI 的减少改变了 HSPC 的分化，并增加了 HSPC 在基质层下的迁移。
▼ 分子遗传学
Munier et al.（1997）对患有角膜营养不良的个体的BIGH3基因突变进行了系统搜索，对应到5q31：颗粒营养不良Groenouw I型（CDGG1；121900），Thiel-Behnke角膜营养不良（CDTB；602082），I型格子状角膜营养不良（CDL1；122200）、阿韦利诺角膜营养不良（CDA；607541）。临床上，所有 4 种形式均显示角膜进行性混浊，导致严重视力障碍，但淀粉样蛋白病因仅归因于最后 2 种。在所有 6 个受影响的家族中均发现了错义突变。所有检测到的突变均发生在2个精氨酸密码子arg555（例如601692.0001）和arg124（例如601692.0003）的CpG二核苷酸处。CDTB家族最初被描述为Reis-Buckler角膜营养不良（CDRB；608470），但在后来的报告中（Munier et al., 2002）该表型被重新分类为CDTB。
Korvatska 等人（1998）在 10 个孤立确定的家族中为 4 种类型的角膜营养不良中的每一种确定了特定的复发性错义突变。在这 10 个家族和之前报道的 5 个家族中，使用 BIGH3 基因座周围的微卫星标记进行了基因型分析。受影响的单倍型可以在 15 个家族中的 10 个中确定，并且每个家族都不同。数据表明，R555W（601692.0001）、R124C（601692.0003）和R124H（601692.0004）突变在多个种族群体中孤立发生，并且这些突变并不反映假定的创始人效应。此外，这项研究证实了 R124 和 R555 氨基酸在与 5q 相关的常染色体显性角膜营养不良的发病机制中的特殊重要性。
Kim et al.（2002）研究了野生型和突变型BIGH3蛋白的分子特性：特别是arg124-to-leu（R124L；601692.0007）（CDRB）, arg555-to-gln（R555Q; 601692.0002）（CDTB）、R124C（CDL1）、R124H（ACD）和R555W（CDGG1）突变常见于5q31连锁角膜营养不良。他们发现这些突变并没有显着影响培养的角膜上皮细胞中的纤维结构、与其他细胞外基质蛋白的相互作用或粘附活性。此外，这些突变显然产生了与野生型 BIGH3 类似的降解产物。BIGH3 聚合形成纤维状结构，并与 I 型胶原蛋白（参见 120150）、层粘连蛋白（参见 150320）和纤连蛋白（135600）强烈相互作用。突变并没有显着影响这些特性。Kim等人（2002）得出结论，BIGH3的突变形式可能需要其他角膜特异性因子才能形成5q31相关角膜营养不良中所见的异常积累。
Munier et al.（2002）在 61 名角膜营养不良患者中的 50 名（83%）中鉴定出 BIGH3 基因中的 16 种不同的致病突变：30 名带有 CDL1，12 名带有 CDGG1，8 名带有 CDRB，7 名带有 CDA，4 名带有 CDA。 CDTB。所有突变均发生在该蛋白的 R124 或 fasc4 结构域中，其中近 50% 的突变发生在 R124 或 R555 处。此外，R124和R555的变化引起的角膜表型是氨基酸特异性的：CDL1中的R124C、R555W和arg124变为ser（R124S; 601692.0008）在CDGG1中，R124H在CDA中，R124L在CDRB中，R555Q在CDTB中。在3例CDL3A（608471）患者、4例中间CDL1/CDL3A表型患者和1例具有深层沉积的非典型CDL患者中，基因型-表型相关性是域特异性的，所有变化都发生在fasc4域的边界或内部BIGH3 的。
Chakravarthi等人（2005）在印度人群中18名CDL1患者中的14名和19名CDGG1患者中的19名中发现了TGFBI突变。18 名 CDL1 患者中的 8 名发现了 R124C 突变。19 名 CDGG1 患者中，18 名发现 R555W 突变，1 名 CDRB 患者发现 R124L 突变。发现了 7 个新的 SNP，其中 18 名 R555W 突变患者中有 12 名报道了 852C-T 变化，导致 leu269 变为 phe 变异。
Klintworth et al.（2004）和Aldave et al.（2004）报道了TGFBI（601692）基因中相同的2个突变（ala546变为asp，pro551变为gln；601692.0009）在一个广泛研究的家庭中与格子状角膜营养不良共分离。
上皮基底膜角膜营养不良（EBMD；121820），也称为Cogan微囊性上皮营养不良或图点指纹营养不良，是一种常见的上皮营养不良。尽管描述了几个具有常染色体显性遗传的家族，但通常不认为该疾病是遗传性的。Boutboul等人（2006）报告了对2个具有常染色体显性遗传模式的家族的分析以及对单个受影响个体的分析。他们在 TGFBI 基因中发现了 2 个不同的点突变，该基因编码角上皮蛋白，并与多种形式的角膜营养不良有关。Boutboul等人（2006）根据他们的筛查估计，高达10%的EBMD患者可能存在该基因突变。
Kannabiran and Klintworth（2006）综述了在格子状角膜营养不良（LCDs）和颗粒性角膜营养不良（GCDs）中发现的TGFBI基因突变。GCD 和大多数类型的 LCD 都是由 TGFBI 突变引起的。Kannabiran 和 Klintworth（2006）指出，已经鉴定出 30 多个突变。已鉴定出与 TGFBI 蛋白的精氨酸-124 和精氨酸-555 相对应的两个突变热点，这些是不同人群中最常见的突变位点。这两个热点中的任何一个的突变都会导致特定类型的 LCD 或 GCD。大多数已识别的突变涉及 TGFBI 蛋白第四个肌束蛋白样结构域中的残基。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 角膜营养不良，GROENOUW I 型
TGFBI、ARG555TRP
患有粒状 Groenouw I 型角膜营养不良（CDGG1；121900），Munier et al.（1997）发现TGFBI基因中精氨酸密码子的CpG二核苷酸发生突变，导致arg555-to-trp（R555W）取代。
Okada et al.（1998）描述了一个日本家庭，其成员至少有5代受到影响。三名成员是两名受影响个体近亲结婚的后代，患有严重的鳞状角膜营养不良。其他受影响成员的表型是典型的颗粒性角膜营养不良。受影响严重的家庭成员的 TGFBI 基因中存在 R555W 突变纯合子。Okada等人（1998）声称颗粒性角膜营养不良是第一种显性等位基因纯合性已被分子鉴定的眼科疾病。
.0002 角膜营养不良，Thiel-Behnke 型
TGFBI、ARG555GLN
患有Thiel-Behnke型角膜营养不良（CDTB；602082），Munier et al.（1997）发现受影响的成员在 TGFBI 基因中携带由 CpG 二核苷酸变化导致的 arg555 至 gln（R555Q）突变。该家族最初被描述为患有Reis-Buckler角膜营养不良（CDRB；608470），但在后来的报告中（Munier et al., 2002）该表型被重新分类为CDTB。
Okada等人（1998）在一名30岁男性身上发现了相同的R555Q突变，其中央角膜出现蜂窝状上皮下混浊。
Hou等（2012）在3个家族（NTUH7、NTUH8、NTUH18）的6个受影响成员中鉴定出TGFBI基因中的R555Q突变，这些成员患有鲍曼层角膜营养不良，并具有CDTB的特征性蜂窝状表现。
.0003 角膜营养不良，格子型 I
TGFBI、ARG124CYS
2个I型格子状角膜营养不良家系（CDL1；122200），Munier et al.（1997）发现TGFBI基因中由于CpG二核苷酸的变化而出现arg124-to-cys（R124C）突变。由密码子 124 突变（另见 601692.0004）引起的疾病伴有淀粉样蛋白沉积，表明 R124 突变的角上皮蛋白形成淀粉样蛋白中间体，沉淀在角膜中。
Gupta 等人（1998）在患有 I 型格子角膜营养不良的加拿大亲属中描述了 TGFBI 基因外显子 4 中第 417 位的相同 C-to-T 突变。该家族与先前研究的两个瑞士家族之间没有家谱联系。
.0004 角膜营养不良，Avellino 型
TGFBI、ARG124HIS
2个Avellino型角膜营养不良家系（CDA；Munier et al.（1997）发现受影响的成员的TGFBI基因在精氨酸密码子的CpG二核苷酸中发生突变，导致arg124到his（R124H）氨基酸取代。由密码子 124 突变（另见 601692.0003）引起的疾病伴有淀粉样蛋白沉积，表明 R124 突变的角上皮蛋白形成淀粉样蛋白中间体，沉淀在角膜中。
Meallet等人（2004）在首例患有Avellino角膜营养不良的非洲裔美国人中鉴定出杂合状态的R124H突变。患者双眼前角膜基质有多处碎屑样混浊。这些病变的深处有许多微弱的星状格子病变。角膜刮片证实存在马松三色和刚果红阳性上皮下沉积物。此外，还存在类似涡旋营养不良（verticillata）的表面变化以及角膜前表面突出的大颗粒沉积物。
.0005 角膜营养不良，格子型 IIIA
TGFBI、PRO501THR
3个日本家庭成员中患有IIIA型格子状角膜营养不良（CDL3A；608471），在散发性 CDL3A 的情况下，Yamamoto 等人（1998）鉴定出 TGFBI 基因外显子 11 中相同 1501C-A 转换的杂合性，导致 pro501 到 thr（P501T）的取代。该突变随着家族中的疾病而分离。
Tsujikawa等人（2002）提出，杂合形式的P501T突变是日本大多数IIIA型格子状角膜营养不良病例的原因。研究的所有 18 名患者均为该突变杂合子，并且 IVS10-3C-T 多态性位于同一染色体上，具有显着的连锁不平衡，在 P501T 和 1028G-A 多态性的 G 等位基因之间也观察到了这种情况。
.0006 角膜营养不良，Reis-Bucklers 型
TGFBI、3-BP DEL、EX12
Rozzo等人（1998）通过家谱检索重建了两个患有Reis-Bucklers角膜营养不良症（608470）的8代家庭，他们都来自撒丁岛的同一个村庄（Arbus）。这种常染色体显性遗传疾病起源于撒丁岛的共同祖先。连锁研究证实了与 5q31 的关联。TGFBI基因的序列分析显示，第12号外显子存在三核苷酸缺失，对应于蛋白质序列中phe540的缺失（phe540del）。这种显性失活突变位于角上皮蛋白的第四个内部重复序列中，这是一个跨物种高度保守的蛋白质结构域。这表明该结构域在维持适当的角上皮蛋白结构中发挥着基本作用，当角上皮蛋白结构发生改变时，会导致角膜中出现沉淀。
.0007 角膜营养不良，Reis-Bucklers 型
TGFBI、ARG124LEU
Okada等人（1998）描述了一名25岁男性的arg124-to-leu（R124L）突变，该男性患有进行性角膜上皮下地图样混浊。这被认为是具有地理性混浊的 Reis-Bucklers 角膜营养不良（608470）的一个例子。这是第三个报道的涉及精氨酸密码子 124 的突变。
Mashima等人（1999）在一个患有早发性颗粒状角膜营养不良并伴有复发性角膜糜烂的日本家庭的3名受影响成员中发现了R124L突变，该突变是由TGFBI基因第2位核苷酸G到T的颠换引起的。该突变通过在上皮和鲍曼层之间产生异常的角化上皮蛋白而引起严重形式的浅表颗粒性角膜营养不良，因此临床与Reis-Bucklers角膜营养不良相似。
Tanhehco等（2006）报告了2例由TGFBI基因R124L突变引起的Reis-Bucklers角膜营养不良的散发病例。
.0008 角膜营养不良，GROENOUW I 型
TGFBI、ARG124SER
Groenouw I型角膜营养不良家系（CDGG1; 121900），Munier et al.（2002）在TGFBI基因外显子4的第417位核苷酸处发现了C到A的转变，导致arg124到ser（R124S）的取代。
.0009 角膜营养不良，格子型 I
TGFBI、ALA546ASP、PRO551GLN
在一个广泛研究的非裔美国家庭中，患有 I 型格子角膜营养不良（CDL1; 122200），Klintworth et al.（2004）在TGFBI基因的外显子12中检测到2个杂合突变，即1637和1652位核苷酸处的C-A颠换，导致ala546变为asp（A546D）和pro551变为gln（P551Q）氨基分别是酸取代。
在一个表现出与某种形式的格子状角膜营养不良一致的表型特征的非裔美国家庭中，经组织学证实代表角膜基质淀粉样蛋白沉积，Aldave 等人（2004）发现了 Klintworth 等人（2004）报告的 2 个错义变化。Aldave et al.（2004）将核苷酸变化称为1684C-A和1699C-A。单倍型分析表明，该家族和Klintworth et al.（2004）家族中的突变反映了创始人效应而不是孤立发生。在先证者中注意到中央前基质混浊区域内和周围的双侧、对称、径向排列、分支折射线。先证者及其女儿的中后基质中均发现多个多形性折射沉积物。光镜和电子显微镜分析表明存在淀粉样蛋白，并排除了颗粒性角膜营养不良特征性沉积物的存在。
.0010 角膜营养不良，格子型 IIIA
TGFBI、PHE540SER
3代格子状角膜营养不良家族IIIA型（CDL3A；608471），Stix et al.（2005）鉴定了TGFBI基因外显子12中1666T-C转变的杂合性，导致phe540到ser（F540S）的取代。该突变为核酸内切酶 AlwNI 创建了一个新的限制位点。Stix et al.（2005）发现先证者角膜内的淀粉样蛋白沉积物中含有角化上皮蛋白的蛋白水解片段。
.0011 角膜营养不良，Reis-Bucklers 型
TGFBI、GLY623ASP
在一名患有 Reis-Bucklers 角膜营养不良（608480）的 70 岁女性中，Afshari 等人（2001）鉴定出 TGFBI 基因外显子 14 中 GGC-to-GAT 突变的杂合性，导致 gly623-to- asp（G623D）替换。在她的 2 名受影响的家庭成员和 1 名未受影响的家庭成员中发现了这种突变，但在另一名未受影响的家庭成员或 95 名对照个体中未发现这种突变。作者认为，64 岁的未受影响的突变携带者可能会在以后的生活中出现上皮下混浊，或者这可能是外显率降低的一个例子。
Aldave et al.（2005）在一名 35 岁先证者和他的 3 个患有角膜营养不良的姐妹中鉴定出 TGFBI 基因中 GGC-to-GAT 突变的杂合性，导致 G623D 取代。以及基质晶格线。该突变也存在于一名 19 岁未受影响的亲属中，但在其他 3 名未受影响的筛查亲属和 200 个对照染色体中不存在。Aldave et al.（2005）认为他们的家族与Afshari et al.（2001）报道的家族之间的表型差异很可能是修饰基因和环境影响的结果。
.0012 角膜营养不良，上皮基底膜
TGFBI、LEU509ARG
患有常染色体显性遗传性上皮基底膜角膜营养不良（EBMD；121820），Boutboul 等人（2006）鉴定了 TGFBI 基因中 1526T-G 颠换的杂合性，导致 leu509 到 arg（L509R）氨基酸取代。该疾病已在该家族的 4 代人中发生，呈常染色体显性遗传谱系模式。第三代的一名男子从18岁起就患有复发性角膜糜烂。51岁时，视力下降，双眼通过光疗性角膜切除术成功治疗。他的两个女儿有相似的临床特征，从 18 岁时开始出现复发性角膜糜烂。在裂隙灯检查中观察角膜图。小女儿从 8 岁起就患有自发性角膜糜烂。
.0013 角膜营养不良，上皮基底膜
TGFBI、ARG666SER
Boutboul等（2006）在北爱尔兰的一个家庭中发现上皮基底膜角膜营养不良（EBMD；121820）与TGFBI基因中arg666到ser（R666S）突变的杂合性相关。这种突变源于 1998 年的 G-C 颠换，是由未受影响的父亲遗传的。一名患有这种疾病的瑞士患者被发现也有相同的突变。
