钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II-β；CAMK2B
HGNC 批准基因符号：CAMK2B
细胞遗传学定位：7p13 基因组坐标（GRCh38）：7:44,217,154-44,326,013（来自 NCBI）
▼ 说明
CAMK2B 基因编码钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶 II（CaM 激酶 II，CAMK2）的子单元，这是一种多功能丝氨酸/苏氨酸激酶，在突触可塑性、学习和记忆（包括长时程增强）中发挥关键作用。CAMK2 通过多种方式对突触可塑性做出贡献，最关键的是通过调节树突棘和突触后密度的离子型谷氨酸受体，进而影响突触强度（Kury 等人总结，2017）。
CAMK2B 属于 II 型多功能钙和钙调蛋白（参见 114180）依赖性蛋白激酶家族。CAMK2 基因至少有 4 个，每个基因通过选择性剪接产生多个亚型。CAMK2B 是中枢神经系统中的一种重要激酶，可能在长时程增强和神经递质释放中发挥作用（Wang 等人总结，2000）。
▼ 克隆与表达
Tombes 和 Krystal（1997）从几个人类肿瘤细胞系和脑 cDNA 文库中克隆了许多 CAMK2B 变体。CAMK2B 显示出广泛的组织和细胞分布，但 1 种变异在成人大脑中占主导地位。其他变体的表达取决于起源组织以及来源是正常组织还是肿瘤组织。
Li等（2001）通过以大鼠Camk2为查询条件检索EST数据库，然后筛选脑cDNA文库，获得了编码CAMK2B的全长cDNA。推导的蛋白质含有542个氨基酸。CAMK2B和CAMK2A（114078）的比较发现功能域内没有氨基酸变化，包括ATP结合位点、钙调蛋白结合域和自磷酸化位点。Northern 印迹分析在成人和胎儿大脑中检测到一个主要的 3.9-kb 转录物；胎儿大脑中的表达略低。Li等人（2001）使用设计用于鉴定选择性剪接亚型的PCR引物，在成人和胎儿大脑中鉴定了3种CAMK2B亚型。与其他 CAMK2 同工型一样，CAMK2B 同工型在中央可变区插入或缺失 11 至 39 个氨基酸。
Wang et al.（2000）通过使用小鼠Camk2b搜索EST数据库鉴定并克隆了CAMK2B。他们通过脑 cDNA 文库的 5-prime RACE 获得了全长 cDNA。Wang等人（2000）还鉴定了由7个中心可变域内的选择性剪接产生的5个剪接变体，称为V1至V7。推导的蛋白质的计算分子量在 49 至 60 kD 之间。HEK293 细胞中 3 个 CAMK2B 变体的瞬时转染表明，所有 3 个变体都是胞质蛋白。
▼ 基因功能
Wang等人（2000）表明，全长CAMK2B和缺乏V1的变体表现出针对肽底物的Ca（2+）/钙调蛋白依赖性激酶活性。另一种缺乏 V1 至 V5 的变体在相同条件下未表现出显着的激酶活性。
Thiagarajan等（2002）通过Western blot分析发现，在培养的幼鼠海马神经元的活动过程中，Camk2a和Camk2b的蛋白水平呈负相关。Camk2a 的水平随着活性的增强而增加，而 Camk2b 的水平随着活性的抑制而增加。Thiagarajan et al.（2002）推测该比例的变化可能有助于调节Camk2全酶以改变Ca（2+）信号强度。
Novak等人（2000）确定，与对照组相比，精神分裂症患者（181500）死后额叶皮层中CAMK2B mRNA的表达升高了约2倍。
Konig 等人（2010）使用基于全基因组 RNA 干扰筛选的综合系统方法，鉴定了早期流感病毒复制所需的 295 个细胞辅助因子。在该组中，参与激酶调节信号传导、泛素化和磷酸酶活性的因子最为丰富，181 个因子组装成一个非常重要的宿主-病原体相互作用网络。此外，295个因子中的219个被证实是野生型流感病毒有效生长所必需的，对基因子集的进一步分析表明，有23个因子对于病毒进入至关重要，包括液泡ATP酶的成员（见192132）和COPI（见601924） ）蛋白家族、成纤维细胞生长因子受体（FGFR）蛋白、糖原合酶激酶3（GSK3）-β（605004）。此外，10种蛋白质被证实参与流感病毒复制的进入后步骤。其中包括核输入成分、蛋白酶和 CAMK2B。值得注意的是，猪源H1N1流感病毒的生长也依赖于已确定的宿主因素，Konig等人（2010）表明，包括vATPase和CAMK2B在内的多种因素的小分子抑制剂可以拮抗流感病毒的复制。
Li等（2013）通过定量蛋白质组学筛选发现，在抑郁动物模型的外侧缰核中，β型钙/钙调蛋白依赖性蛋白激酶II（Camk2b）的表达显着上调，而抗抑郁药物则下调。增加外侧缰核中的 Camk2b（而非 Camk2a）可增强外侧缰核神经元的突触功效和尖峰输出，并足以产生严重的抑郁症状，包括快感缺乏和行为绝望。下调Camk2b水平，阻断其活性，或阻断其靶分子谷氨酸受体GluR1（138248）的活性，可逆转抑郁症状。Li等人（2013）得出结论，他们的结果确定CAMK2B是外侧缰核神经元功能的强大调节剂和抑郁症的关键分子决定因素。
▼ 基因结构
Wang等（2000）确定CAMK2B蛋白的可变区至少由7个外显子编码。该区域内的选择性剪接产生了 CAMK2B 变体。
▼ 测绘
Wang等（2000）通过基因组序列分析，将CAMK2B基因定位到染色体7。
Stumpf（2020）根据CAMK2B序列（GenBank BC019070）与基因组序列（GRCh38）的比对，将CAMK2B基因定位到染色体7p13。
▼ 分子遗传学
10名无血缘关系的常染色体显性智力发育障碍患者-54（MRD54; 617799），Kury 等人（2017）鉴定了 CAMK2B 基因中的 7 个不同的从头杂合突变（参见例如 607707.0001-607707.0005）。大多数患者的突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。共有4个错义变异，其中1个重复变异（P139L；607707.0003）在 4 名患者中发现，2 个剪接变体和 1 个无义变体。一些错义变体的功能表达研究显示出不同程度的异常：E110K（607707.0002）和P139L导致突变蛋白水平下降，而其他错义变体则没有。CAMK2B Thr287 处的自磷酸化对于自主（钙孤立）功能至关重要。E110K、P139L和E237K（607707.0004）导致Thr287位点自身磷酸化显着增加，与功能获得一致，而K301E（607706.0005）显示Thr287磷酸化显着减少，与功能丧失一致。使用子宫内电穿孔将人 CAMK2B 变体转染到脑室下区的小鼠胚胎神经元中，结果表明 Thr287 磷酸化增加的变体（E110K、P139L 和 E237K）对神经元迁移的破坏程度甚至超过野生型。K301E CAMK2 活性降低，导致迁移缺陷不太严重。此外，野生型 CAMK2B 的过度表达或敲低会导致明显的神经元迁移缺陷。这些变体似乎以显性负向方式发挥作用。研究结果强调了严格控制的 CAMK2B 自身磷酸化对于正常神经元功能的重要性，并表明破坏这一事件可能会损害突触可塑性和学习能力，从而导致神经发育缺陷。
Akita等人（2018）在2名无关的MRD54患者中发现了CAMK2B基因的从头杂合错义突变（607707.0006和607707.0007）。这些突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。分子模型预测，影响自动调节域的突变将导致自动抑制功能丧失。其中一种突变的体外功能表达研究表明，与野生型相比，它导致基础自磷酸化增加，这表明它会导致钙非依赖性活性增加和功能获得。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、ARG29TER（SCV000583487）
一名5岁女孩（个体15）患有常染色体显性智力发育障碍-54（MRD54；617799），Kury et al.（2017）在CAMK2B基因的外显子2中发现了一个从头杂合的c.85C-T转换（c.85C-T, NM_172079.2），导致arg29-to-ter（R29X） ）蛋白激酶结构域的取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的公共数据库中并未发现。
.0002 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、GLU110LYS（SCV000583488）
一名11岁女孩（16号）患有常染色体显性智力发育障碍-54（MRD54；617799），Kury et al.（2017）在CAMK2B基因的外显子5中发现了一个从头杂合的c.328G-A转变（c.328G-A, NM_172079.2），导致glu110到lys（E110K） ）在蛋白激酶结构域中的保守残基处进行取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的公共数据库中并未发现。
.0003 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、PRO139LEU（SCV000583489）
4名无亲属关系的常染色体显性智力发育障碍-54患者（个体17、18、19和2）（MRD54；617799），Kury et al.（2017）在CAMK2B基因的外显子7中发现了一个从头杂合的c.416C-T转变（c.416C-T, NM_172079.2），导致pro139到-leu（P139L） ）在蛋白激酶结构域中的保守残基处进行取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的公共数据库中并未发现。
.0004 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、GLU237LYS（SCV000583490）
一名14岁女孩（21号）患有常染色体显性智力发育障碍-54（MRD54；617799），Kury et al.（2017）在CAMK2B基因的外显子10中鉴定出一个从头杂合的c.709G-A转换（c.709G-A, NM_172079.2），导致glu237到lys（E237K） ）在蛋白激酶结构域中的保守残基处进行取代。该突变是通过外显子组测序发现的，但在现有的公共数据库中并未发现。
.0005 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、LYS301GLU（SCV000583492）
7岁男孩（23号）患有常染色体显性遗传性智力发育障碍-54（MRD54；617799），Kury et al.（2017）在CAMK2B基因中鉴定出一个从头杂合的c.901A-G转变（c.901A-G, NM_172079.2），导致lys301-to-glu（K301E）取代自动调节域中的保守残基。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在现有的公共数据库中并未发现。
.0006 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、PRO213LEU
一名7岁日本男孩（个体4）患有常染色体显性智力发育障碍-54（MRD54；Akita et al.（2018）在CAMK2B基因中发现了一个从头杂合的c.638C-T转换（c.638C-T, NM_001220.4），导致pro213到leu（P213L）的取代与调节片段形成的疏水核心中激酶结构域中的保守残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。分子模型预测该突变将导致自身抑制丧失，体外功能表达研究表明，与野生型相比，该突变导致基础自磷酸化增加，这表明它将导致钙非依赖性活性增加和功能获得。
.0007 智力发育障碍，常染色体显性遗传 54
CAMK2B、ARG284SER
一名患有常染色体显性遗传性智力发育障碍-54（MRD54；MRD54；Akita et al.（2018）在CAMK2B基因中发现了一个从头杂合的c.852A-T颠换（c.852A-T, NM_001220.4），导致arg284到ser（R284S）替换参与激酶和调节域之间相互作用的保守残基。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在 ExAC 或 gnomAD 数据库中未发现。分子模型预测该突变将导致自身抑制丧失，从而导致基础自身磷酸化增加和功能获得。
