泛素特异性肽酶 53; USP53
KIAA1350
HGNC 批准的基因符号：USP53
细胞遗传学定位：4q26 基因组坐标（GRCh38）：4:119,212,601-119,295,518（来自 NCBI）
▼ 说明
USP53 编码泛素特异性肽酶家族的非蛋白酶同源物（Quesada 等，2004）。
▼ 克隆与表达
Nagase 等人（2000）通过对从大小分级的胎儿人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，克隆了 USP53，并将其命名为 KIAA1350。推导的 911 个氨基酸蛋白具有泛素 C 末端水解酶家族 2 结构域。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织中 KIAA1350 的表达，其中卵巢和脊髓的表达最高。在所有接受检查的成人特定大脑区域中也检测到了强烈的 KIAA1350 表达。
Quesada et al.（2004）报道USP53具有经典的USP结构：Cys框，随后是QQD框和His框。它还具有蛋白水解活性所需的催化三联体 cys、his 和 asp/asn 残基。然而，由于 USP53 缺乏 USP 催化组氨酸 N 端必需的 9 个氨基酸残基，并且在 USP 催化组氨酸的其他区域表现出明显的差异，Quesada 等人（2004）将其归类为 USP 催化组氨酸的非蛋白酶同源物。 USP 家族。Northern印迹分析检测到约4.4 kb的USP53转录本，在骨骼肌中表达显着，其次是心脏和睾丸。在检查的其他组织中检测到更弱的表达，包括卵巢。
Kazmierczak et al.（2015）通过原位杂交检测到毛细胞和耳蜗支持细胞亚群中的小鼠Usp53 mRNA处于中等水平的表达。在耳蜗神经和螺旋韧带的纤维细胞中也观察到了Usp53的表达，但在血管纹和螺旋缘中未观察到表达。
▼ 测绘
Nagase等人（2000）通过辐射杂交分析将USP53基因定位到染色体4。
Hartz（2017）根据USP53序列（GenBank AB037771）与基因组序列（GRCh38）的比对，将USP53基因定位到染色体4q26。
▼ 分子遗传学
沙特一个大近亲家庭（家族5）的3例进行性家族性肝内胆汁淤积症患者7例伴或不伴听力损失（PFIC7；619658），Maddirevula et al.（2019）在USP53基因（617431.0001）中发现了一个纯合移码突变。在筛查已知的胆汁淤积相关基因呈阴性后，通过外显子组测序发现了该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。3 名患者中有两名分别在 9 岁和 14 岁时出现听力损失。
在 7 名无关的中国 PFIC7 患者中，Zhang 等人（2020）发现了 USP53 基因的纯合或复合杂合突变（参见例如 617431.0002-617431.0004）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与疾病分离。有 3 个错义、4 个无义、2 个移码和一个剪接位点突变。尚未对这些变体进行功能研究，但一些变体被证明会导致无义介导的 mRNA 衰变，表明功能丧失。一名患者出现听力损失，一名患者出现短暂性听力问题，但其余患者听力正常。张等人（2020）指出，3名患者（P2、P5和P6）在其他胆汁淤积相关基因中存在杂合突变，这些突变可能导致了表型。
Cheema 等人（2020）在 5 名无关的巴基斯坦 PFIC7 儿童中鉴定出 USP53 基因中纯合的推定功能丧失变异（参见例如 617431.0005）。这些突变是通过对 1000 名患有各种疑似遗传病的患者进行外显子组测序发现的。变体包括无义、移码和剪接位点改变。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。临床细节有限。
Bull等人（2021）在4名无关的PFIC7患者（P4-P7）中发现了USP53基因的纯合突变（参见例如617431.0006-617431.0007）。这些突变是通过外显子组或靶向测序发现的；没有报告家族隔离研究，也没有进行变异的功能研究。患者没有听力损失。
▼ 动物模型
Kazmierczak et al.（2015）描述了一种由乙基亚硝基脲产生的小鼠菌株，称为“mambo”，其Usp53基因催化结构域（c.682C-A；c.682C-A；C228S）。纯合子小鼠在出生后第一周后出现进行性听力损失，杂合子小鼠容易受到高频声音的伤害。作者提出USP53与极化上皮细胞中的紧密连接蛋白TJP1（601009）和TJP2（607709）共定位并相互作用，并且该突变通过改变紧密连接的机械稳定性来影响听毛细胞的稳定性。
▼ 等位基因变异体（7个精选示例）：
.0001 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7，伴或不伴听力损失
USP53、1-BP DEL、951T
沙特一个大近亲家庭（家族5）的3例进行性家族性肝内胆汁淤积症患者7例伴或不伴听力损失（PFIC7；619658），Maddirevula et al.（2019）在USP53基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.951delT, NM_019050.2），预计会导致移码和提前终止（Phe317LeufsTer6）。在筛查已知的胆汁淤积相关基因呈阴性后，通过外显子组测序发现了该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。3 名患者中有两名分别在 9 岁和 14 岁时出现听力损失。
.0002 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53、ARG338TER
一名中国女孩（P1）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-7（PFIC7；619658），Zhang et al.（2020）在USP53基因中鉴定出纯合的c.1012C-T转换（c.1012C-T, NM_019050.2），导致arg338到ter（R338X）的取代。另外三名患有该疾病的中国患者（P4、P5 和 P7）为 R338X 突变和另一种可能致病性 USP53 突变的复合杂合子：P4 有 1 bp 缺失（c.581delA；617431.0003），预计会导致另一个等位基因移码和提前终止（Arg195GlufsTer38）；P5 在另一个等位基因上携带 R476X 替换；P7携带c.297G-T颠换，产生arg99-to-ser（R99S；617431.0004）替换另一个等位基因。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在所有家族中都与疾病分离。千人基因组计划数据库中不存在任何内容。在ExAC数据库中，R338X突变在杂合状态下被发现两次，但在纯合状态下没有发现。ExAC 中不存在 R99S 和 c.581delA；R476X 被发现 19 次，仅处于杂合状态。没有对这些变体进行功能研究，但 c.1012C-T 和 c.581delA 突变的无义介导的 mRNA 被证实，表明功能丧失。没有患者出现听力损失。
.0003 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53、1-BP DEL、581A
讨论 USP53 基因中的 1-bp 缺失（c.581delA，NM_019050.2），预计会导致移码和提前终止（Arg195GlufsTer38），该缺失在进行性进展患者（P4）的复合杂合状态中发现家族性肝内胆汁淤积-7（PFIC7；619658），Zhang 等人（2020），参见 617431.0002。
.0004 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53、ARG99SER
讨论 USP53 基因中的 c.297G-T 颠换（c.297G-T, NM_019050.2），导致 arg99-to-ser（R99S）替换，该替换在患者复合杂合状态中发现（ P7）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-7（PFIC7；619658），Zhang 等人（2020），参见 617431.0002。
.0005 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53、ARG57TER
巴基斯坦一名早发进行性肝内胆汁淤积-7但无听力损失的患者（PFIC7; 619658），Cheema et al.（2020）在USP53基因中发现了一个纯合的c.169C-T转换（c.169C-T, NM_019050.2），导致arg57到ter（R57X）的取代。尽管尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但通过外显子组测序发现的突变预计会导致功能丧失。临床细节有限，但没有报告听力损失。
.0006 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53、PRO242LEU
一名 18 岁北非裔男性（P6）患有进行性家族性肝内胆汁淤积-7（PFIC7；Bull et al.（2021）在USP53基因中发现了纯合的c.725C-T转换（c.725C-T, NM_019050.2），导致pro242到leu（P242L）的取代（619658），但没有听力损失在手指子结构域中的保守残基处，该残基可能是泛素相互作用的位点。该突变是通过靶向基因测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。没有报道家庭隔离研究。没有对该变体进行功能研究。
.0007 胆汁淤积，进行性家族性肝内胆汁淤积，7 ，无听力损失
USP53，1-BP DEL，510A
一名 21 岁南亚裔男性（P7），患有进行性家族性肝内胆汁淤积-7，无听力损失（PFIC7；619658），Bull et al.（2021）在USP53基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.510delA，NM_019050.2），预计会导致移码和提前终止（Ser171ArgfsTer62）。该突变是通过全外显子组测序发现的；没有报道家族隔离研究，也没有进行该变异的功能研究。
