发育性脑病和癫痫性脑病 13；DEE13
癫痫性脑病，早期婴儿，13; EIEE13
该条目使用数字符号（#）是因为有证据表明发育性癫痫性脑病-13（DEE13）是由染色体12q13上的SCN8A基因（600702）杂合突变引起的。
▼ 说明
发育性癫痫性脑病-13（DEE13）是一种神经系统疾病，其特征是在出生后第一年出现顽固性癫痫发作。有些患者可能在最初几天出现癫痫发作，而另一些患者则在正常或仅轻度发育迟缓后（2 至 7 个月大）出现癫痫发作。受影响的个体在癫痫发作后发育严重受损或发育退化，并表现出严重的智力障碍、语言能力差或缺失、肌张力低下，并且通常无法行走。脑电图显示多种异常，包括多灶性和全身性棘波放电，有时伴有癫痫持续状态或高度节律失常。脑部影像学可能显示脑萎缩（Ohba et al., 2014 总结）。
有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。
▼ 临床特征
Veeramah et al.（2012）报道了一名 15 岁女孩在 6 个月大时出现难治性全身性癫痫发作。4岁时，癫痫表型转变为癫痫痉挛，随后言语和语言技能退化。她还患有发育迟缓、智力障碍、肌张力低下以及协调和平衡方面的困难。语言和沟通问题，加上社交互动的倒退以及强迫性和重复性行为的发展，导致 5 岁时被分类为自闭症。最初的脑电图（EEG）显示双额尖峰和广义尖波活动的短暂爆发。后来的脑电图显示弥漫性减慢、多灶性尖峰和额部占主导地位的广泛性尖峰。脑部核磁共振检查正常。患者15岁时突然死亡。没有类似疾病的家族史。
Ohba et al.（2014）报告了7名无亲属关系的DEE13儿童，年龄在1至13岁之间。5 名患者为日本人，2 名患者为以色列人。2 名患者在出生后几天内出现顽固性癫痫发作，5 名患者在 3 至 7 个月大时发病。癫痫发作类型多种多样，包括强直-阵挛、失神和失张力。所有患者均出现精神运动发育迟缓，并伴有严重至极重度智力障碍；报告发布时，有 3 人卧床不起。除 1 名患者外，所有患者的脑部影像学检查均显示轻度脑萎缩。4 名患者最初脑电图正常，但大多数最终显示出一些异常。随着时间的推移，1 名患者通过药物治疗不再癫痫发作，3 名患者通过药物控制了癫痫发作。
De Kovel et al.（2014）报道了一名患有 DEE13 的 3 岁女孩，她在 6 个月大时出现顽固性癫痫发作。她在婴儿早期的发育略有延迟，但在癫痫发作后表现出发育退化、进行性小头畸形和严重的精神运动迟缓。脑电图显示心律失常，尽管服用多种药物，癫痫发作仍持续。脑成像最初正常，但在 9 个月大时显示弥漫性脑萎缩、轻度小脑萎缩和髓鞘形成中断。3岁时，她无法在没有支撑的情况下坐着，也无法说话。
▼ 遗传
Ohba 等人（2014）在 DEE13 患者中发现的 SCN8A 基因杂合突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
Veeramah等人（2012）在一名患有DEE13的女孩中发现了SCN8A基因的从头杂合错义突变（N1768D；600702.0002）。该突变是通过全基因组测序鉴定的。体外功能表达研究表明，该突变引起显着的功能获得效应，包括神经元过度兴奋、持续钠电流、不完全通道失活、自发放电增加、阵发性去极化转变样复合物和放电频率增加。全基因组测序还鉴定了先证者 NRP2（602070）和 UNC13C（614568）基因的推定隐性变异，这可能与表型有关。
Carvill et al.（2013）鉴定出SCN8A基因杂合突变（L1290V；600702.0003）患有DEE13的男孩。这种突变遗传自他的父亲，他的父亲被发现是这种突变的体细胞嵌合体。没有提供进一步的临床信息。该患者属于 500 例癫痫性脑病患者队列中的一员，该队列接受了候选基因测序；他是唯一被发现携带 SCN8A 突变的患者。
Ohba等人（2014）在7名无关的DEE13患者中鉴定出SCN8A基因中的7种不同的从头杂合错义突变（参见例如600702.0004-600702.0006）。全外显子组或靶向捕获测序在 60 名早发性癫痫性脑病患者中检测到 6 例（10%）突变，在 6 例临床诊断为婴儿恶性迁移性部分性癫痫（MMPSI）患者中检测到 1 例（16.7%）突变。没有进行变体的功能研究，但所有变体都发生在分散在整个基因中的高度保守的残基上，具有可变的预测效果。没有明显的基因型-表型相关性。
de Kovel et al.（2014）在一名患有DEE13的3岁女孩中发现了SCN8A基因的从头杂合错义突变（R223G；600702.0007）。该突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。体外细胞功能表达研究表明，突变蛋白稳定性显着降低（约为野生型的20%），突变通道在37℃时峰值电流幅度降低（约为野生型的20%），增加了3倍30 摄氏度时的斜坡电流，但这仍然是绝对电流水平的显着降低。研究结果与功能丧失效应一致。De Kovel et al.（2014）指出，SCN8A 在抑制性神经元中表达，其功能丧失可能会产生癫痫表型。
▼ 基因型/表型相关性
Blanchard等人（2015）在2名无关的DEE13患者中鉴定出SCN8A基因中的2种不同的从头杂合错义突变（N984K，600702.0008和G1451S，600702.0009）。这些患者是从接受外显子组测序的 500 名智力障碍患者和 100 名运动障碍患者组成的队列中确定的。体外功能表达研究表明，N984K 突变导致通道开放增加和神经元兴奋性增加，与功能获得一致，而 G1451S 突变导致电流密度降低，与功能丧失一致。携带 N984K 突变的患者在 6 周岁时出现顽固性癫痫发作，并在 7 岁时出现严重发育迟缓，无法言语且无法孤立坐立；携带 G1451S 突变的患者表型稍轻，在 18 个月时出现癫痫发作，中度至重度发育迟缓，痉挛性四肢瘫痪，共济失调，33 岁时出现眼球震颤伴小脑萎缩。Blanchard等人（2015）得出结论，导致功能获得的SCN8A突变可能会导致更严重的表型，但指出G1451S突变也可能具有一些在细胞测定中未检测到的功能获得效应。
