组胺 N-甲基转移酶; HNMT

批准的基因符号：HNMT

细胞遗传学定位：2q22.1 基因组坐标（GRCh38）：2:137,964,473-138,016,364（来自 NCBI）

▼ 说明

在哺乳动物中，组胺主要通过组胺N-甲基转移酶（HNMT；EC 2.1.1.8）和二胺氧化酶（DAO；104610）。然而，这两种酶对组胺代谢的相对贡献在不同组织中是不同的。HNMT 在支气管上皮的组胺生物转化中起主导作用。人体组织中 HNMT 活性存在很大的个体差异。红细胞HNMT的生化遗传学研究表明，个体之间HNMT活性水平5倍的差异主要是由于遗传的影响（Scott et al., 1988；Price 等，1993）。

▼ 克隆与表达

Yamauchi等（1994）通过以大鼠HNMT cDNA为探针筛选人肾cDNA文库，克隆了HNMT cDNA，其编码推导的292个氨基酸的蛋白质，与大鼠HNMT具有82%的序列同一性。Northern 印迹分析表明，人肾、肺和鼻息肉中存在 1.6 kb mRNA。HNMT 活性在气管和支气管中很高，并且在 HNMT 抑制剂存在的情况下，孤立的人支气管对组胺的收缩反应强烈增强。Yamauchi等（1994）提出HNMT在降解组胺和调节气道对组胺的反应中发挥重要作用。

通过EST数据库分析和脑总RNA的RT-PCR，Barnes等人（2004）克隆了HNMT的剪接变体，命名为HNMT-S，其编码推导的126个氨基酸的蛋白质，计算分子量为14.2 kD。HNMT-S 含有糖基磷脂酰肌醇锚裂解信号和疏水性 C 末端尾部，但缺乏全长 HNMT 的催化组胺和 S-腺苷-L-蛋氨酸结合位点。使用全长 HNMT 特异性探针进行 Northern 印迹分析，在肝、肾、胰腺、骨骼肌、肺、脑、心脏和胎盘中检测到 1.6 和 3.4 kb 的转录物。使用 HNMT-S 特异性探针进行 Northern 印迹分析仅在胎盘中检测到 1.0-kb 转录物。通过脑总 RNA 的 RT-PCR 克隆 HNMT-S 表明，它在脑中的表达水平也太低，无法通过 Northern 印迹分析检测到。

▼ 基因功能

Barnes et al.（2004）发现HNMT-S缺乏全长HNMT的催化结构域，转染COS-7细胞后缺乏甲基转移酶活性，反而抑制内源性COS-7组胺甲基化活性。

▼ 基因结构

Aksoy et al.（1996）确定HNMT基因有6个外显子，长度约为34 kb。

▼ 测绘

Yamauchi等（1994）通过荧光原位杂交将HNMT基因定位到染色体1p32。然而，通过对人-啮齿动物细胞杂交作图小组的 DNA 进行 PCR 分析，Aksoy 等人（1996）将 HNMT 基因定位到染色体 2。

Gross（2016）根据HNMT序列（GenBank BC020677）与基因组序列（GRCh38）的比对，将HNMT基因定位到染色体2q22.1。

▼ 分子遗传学

易患哮喘

Preuss et al.（1998）证明了HNMT基因中常见的314C-T多态性导致thr105到ile氨基酸取代（T105I；605238.0001）。314T 等位基因与 HNMT 酶活性和免疫反应蛋白水平降低有关；因此，314T等位基因的存在预计会导致组胺代谢减少和支气管收缩增加。

Yan et al.（2000）对来自 237 名随机选择的白人对照受试者和 192 名白人哮喘患者样本的 DNA 样本中常见的、功能显着的 314T 多态性进行了表征。HNMT 基因 314T 等位基因的频率在对照样本中为 0.08，在白人哮喘患者样本中为 0.14（优势比 = 1.9，P 小于 0.01），表明低 HNMT 活性受试者的频率显着增加。哮喘患者。相反，Sasaki et al.（2000）、Deindl et al.（2005）和Sharma et al.（2005）分别发现日本、德国儿童和印度人群的T105I多态性与哮喘之间没有关联。

智力发育障碍，常染色体隐性遗传 51

2个无血缘关系的近亲家庭成员患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-51（MRT51；Heidari et al.（2015）在HNMT基因中鉴定出2种不同的纯合错义突变（G60D, 605238.0002和L208P, 605238.0003）。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与家族中的疾病分开。与对照组相比，患者淋巴母细胞更容易受到高组胺水平毒性作用的影响。体外研究表明，G60D 突变破坏了酶活性，L208P 突变导致蛋白质稳定性降低。因此，这两种突变都会损害 HNMT 的功能，并减少组胺的失活，组胺是一种对大脑发育很重要的神经递质。

▼ 等位基因变异体（3个精选例子）：

.0001 哮喘，易感

HNMT、THR105ILE

Preuss等人（1998）证明了HNMT基因常见的314C-T多态性导致thr105至ile（T105I）氨基酸差异。含有异亮氨酸作为残基 105 的酶与 HNMT 活性和免疫反应性水平降低相关。

Yan et al.（2000）证明白种人哮喘患者中T105I多态性频率增加（600807）。相反，Sasaki et al.（2000）、Deindl et al.（2005）和Sharma et al.（2005）分别发现日本、德国儿童和印度人群的T105I多态性与哮喘之间没有关联。

.0002 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 51

HNMT、GLY60ASP

4名同胞，由近亲土耳其裔父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-51（MRT51；Heidari et al.（2015）在HNMT基因中发现了一个纯合的c.179G-A转换（c.179G-A, NM_006895.2），导致保守区发生gly60到asp（G60D）的取代MTase 区域 I，是 SAM 辅因子结合袋的一部分。预计该突变会影响蛋白质的短亚型和长亚型。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP（build 138）、1000 基因组计划或外显子组测序计划数据库中未发现。ExAC 数据库中 125,604 个等位基因中有 2 个存在该基因。在 200 个种族匹配的对照染色体或包含 521 个外显子组的内部数据库中也未发现该突变。与对照组相比，患者淋巴母细胞更容易受到高组胺水平的毒性作用，表明 HNMT 功能存在缺陷。尽管突变蛋白的表达和细胞定位与野生型相似，但与野生型相比，突变型G60D蛋白表现出热稳定性降低以及对SAM的亲和力降低，从而显着破坏了HNMT催化活性。

.0003 智力发育障碍，常染色体隐性遗传 51

HNMT、LEU208PRO

3名同胞，库尔德裔近亲父母所生，患有常染色体隐性遗传性智力发育障碍-51（MRT51；Heidari et al.（2015）在HNMT基因中发现了一个纯合的c.623T-C转换（c.623T-C, NM_006895.2），导致leu208到pro（L208P）的高度替换。保留的残留物。预计该突变仅影响蛋白质的长亚型。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序得到证实。该突变在家族中随疾病分离，并且在 dbSNP（build 138）、1000 个基因组计划、外显子组测序计划数据库或 521 个外显子组的内部数据库中未发现。ExAC 数据库中 126,358 个等位基因中有一个存在该基因。Pro 取代预计会改变蛋白质的螺旋构象并通过不稳定来影响蛋白质功能。与对照组相比，患者淋巴母细胞更容易受到高组胺水平的毒性作用，表明 HNMT 功能存在缺陷。细胞表达研究表明，L208P蛋白形成异常的点状聚集体，并且无法检测到可溶性蛋白，表明错误折叠和快速降解。无法对突变蛋白进行额外的功能研究。（在Heidari等人的文章（2015）中，核苷酸变化在表1和图2中给出为c.632T-C，但在表1和图2中给出为c.623T-C在正文中；Vincent（2016）证实c.623T-C是正确的。）