糖原贮积病 IV；GSD4

GSD IV
糖原分支酶缺乏
GBE1 缺陷
安徒生病
分支缺陷
糖原生成IV
支链淀粉病
家族性肝硬化，伴有异常糖原沉积

此条目中代表的其他实体：

GSD IV，经典肝病，包含
GSD IV，非进展性肝病，包括
GSD IV，神经肌肉形态，围产期致命，包括
GSD IV，神经肌肉形态，先天性，包括
GSD IV，神经肌肉形态，童年，包括
GSD IV，神经肌肉型，成人，伴有孤立性肌病，包括

糖原累积病 IV（GSD4）是由染色体 3p12 上编码糖原分支酶的 GBE1 基因（607839）纯合或复合杂合突变引起的。

GBE1基因突变还会导致等位基因疾病，成人多聚葡萄糖体神经病（APBN；263570）。

▼ 说明

糖原累积病 IV（GSD4）是一种临床异质性疾病。典型的“经典”肝脏表现是儿童期肝病，进展为致命性肝硬化。GSD IV 的神经肌肉表现按发病年龄分为 4 组：围产期，表现为胎儿运动失能结构序列（FADS）和围产期死亡；先天性，伴有肌张力低下、神经元受累和婴儿早期死亡；童年时期患有肌病或心肌病；和成人，患有孤立性肌病或成人多聚葡萄糖体病（Bruno et al., 2004）。酶的缺乏导致组织中异常糖原的积累，其分支点较少，外分支较长，类似支链淀粉结构，也称为聚葡聚糖（Tay et al., 2004）。

Bruno et al.（2007）对糖原分支酶缺乏症的神经肌肉形式进行了综述。

▼ 临床特征

经典肝型

Andersen（1956）最初将 GSD IV 报道为“伴有异常糖原储存的家族性肝硬化”。Brown 和 Brown（1966）确定 GSD IV 的缺陷是 α-1,4-葡聚糖分支的缺陷酶。

Bao等人（1996）指出，GSD IV最常见的形式出现在生命的前18个月，表现为发育迟缓、肝脾肿大和肝硬化。进展为门静脉高压、腹水和肝功能衰竭，导致 5 岁时死亡。简单的碘测试显示糖原和碘形成蓝色复合物。肝脏是主要受累部位，是由于淀粉（1,4 至 1,6）转葡萄糖苷酶（分支酶）缺陷所致。

非进行性肝病

少数情况下，患者可能有肝功能障碍但没有肝衰竭，称为“非进行性肝 GSD IV”。 Greene 等人（1988）报道了一名 5 岁男孩，他首先被发现血清转氨酶水平升高，并且2岁时，急性发热性疾病后出现肝肿大。连续的肝活检显示肝细胞高碘酸希夫阳性淀粉酶抗性包涵体和肝纤维化，且肝纤维化在 3 年内未进展。酶测定显示肝脏、骨骼肌和皮肤成纤维细胞中缺乏分支酶。孩子生长发育正常。

McConkie-Rosell等人（1996）发现，6名非进行性肝GSD IV患者并未发展为进行性肝硬化、心脏或神经系统受累，尽管皮肤成纤维细胞中残留分支酶活性与更严​​重形式的GSD患者无法区分四．作者得出的结论是，残余酶活性不能用于预测 GSD IV 的临床病程，并非所有患者都需要肝移植，并且在遗传咨询中应谨慎行事。

致命的围产期神经肌肉型

Alegria 等人（1999）报道胎儿水肿是 IV 型糖原累积病的表现。该婴儿于34周剖宫产，出生时出现全身水肿、严重肌张力低下、下肢关节挛缩。没有肝硬化或肝功能衰竭的迹象。她在出生第四天就去世了。

Cox等（1999）报道了3名同胞胎儿，经病理和生化研究显示患有IV型糖原贮积病，在妊娠中期早期出现水肿、肢体挛缩和运动不能。

先天性神经肌肉型

Zellweger et al.（1972）报告了婴儿期出现的 GSD IV 伴有肌张力低下。

McMaster等（1979）报道了一名30个月大的GSD IV女孩，尸检发现神经系统广泛受累。在文献综述中，作者指出，大约 50% 的 GSD IV 患者有神经肌肉体征和症状。

Tang等（1994）报道了一名患有GSD IV的新生儿，其表现为严重肌张力低下和扩张型心肌病。尽管在肝细胞中发现了支链淀粉样包涵体，但不存在肝硬化的典型临床表现。他在 4 周大时死于心肺衰竭。在Tang等人（1994）报道的孩子中，Bao等人（1996）发现了GBE1基因的突变（607839.0001）。

Tay等（2004）报道了2例无血缘关系的GSD IV先天性变异患者，经GBE1基因突变证实（607839.0008）。两次妊娠均并发羊水过多，新生儿出生时均表现出肌张力低下和呼吸困难。只有 1 人出现挛缩。两人都在出生后的最初几周内死亡。分支酶活性分别为正常对照的0.9%和0.8%。1 名婴儿的尸检显示，骨骼肌苍白、萎缩，肝脏、心脏、骨骼肌以及脑和脊髓神经元中存在 PAS 阳性、抗淀粉酶小球。

Bruno et al.（2004）报道了2名患有先天性GSD IV的同胞，经GBE1基因突变证实（607839.0011；607839.0012）。在这两种情况下，妊娠都因羊水过多、胎动减少和胎儿水肿而变得复杂。出生时，两名婴儿均出现严重肌张力减退、反射减退，且无自主呼吸。死亡分别发生在 4 个月和 4 周岁时，因心肺衰竭而死亡。尸检显示左心室肥厚。成纤维细胞中的残余GBE1活性低于5%。

Assereto 等（2007）报道了 2 名无关的新生儿，他们出生时表现出严重的肌张力低下，并分别在 4 周和 12 周时死于心肺衰竭。两次妊娠均因羊水过多和胎动减少而复杂化。一名婴儿患有马蹄内翻足并伴有屈曲挛缩。在这两种情况下，培养的成纤维细胞中的 GBE1 活性均低于 5%。分子分析发现每位患者的 GBE1 基因均存在纯合无效突变（分别为 607839.0017 和 607839.0018）。

儿童神经肌肉形态

Guerra等人（1986）报道了一名患有安徒生综合征的8岁儿童。Servidei等（1987）报告了一名7.5岁女孩患有运动不耐受和劳力性呼吸困难。她出现充血性心力衰竭，一年后去世。心内膜心肌活检显示大量 PAS 阳性、抗淀粉酶的细胞质沉积物，在肌肉、皮肤和肝脏标本中也可见到。所有死后组织中均不存在糖原分支酶。

Reusche 等人（1992）在 3 名患有慢性进行性肌病的土耳其男性同胞中发现了一种轻度幼年型 IV 型糖原增多症，并通过发现分支酶的严重缺乏而证实了这一点。他们指出，当在肌纤维中观察到聚葡聚糖内含物时，必须检查肌肉组织的分支酶活性，因为该酶活性在所有 3 名受影响同胞及其父母的循环红细胞和白细胞中均正常；该家族的疾病仅限于肌肉组织。

Schroder等人（1993）报告了一例青少年IV型糖原增多症，伴有骨骼肌和肝组织中总分支酶缺乏，患者表现为严重肌病、扩张型心肌病、心力衰竭、畸形特征和亚临床神经病。他 19 岁时死于心源性猝死。他 15 岁的兄弟也有类似的临床和组织学表现。

Bruno et al.（2004）报道了一名4岁男孩患有儿童神经肌肉GSD IV，经GBE1基因突变证实（607839.0006；607839.0013）。他在 11 个月大时出现全身肌张力减退；3岁时，他出现面部肌病、肌肉萎缩和肌张力减退，步态蹒跚且脊柱前凸过度。血清肌酸激酶正常，没有肝脏受累的迹象。成纤维细胞中的残余 GBE1 活性为 15% 至 25%。

成人神经肌肉型孤立性肌病

Ferguson 等人（1983）介绍了一名 59 岁男性的病例，他有 30 年的肢带型肌营养不良症病史，可能是由于该疾病的等位基因形式所致。症状于 29 岁时开始出现，并逐渐出现爬楼梯困难。他表现出前凸过度的姿势、蹒跚的步态和近端肢体无力，手臂比腿更严重。

▼ 诊断

Shin等（1988）证明，在研究红细胞分支酶活性的基础上，可以做出纯合子和杂合子的诊断。Brown 和 Brown（1989）描述了基于培养羊水细胞和培养绒毛膜绒毛中分支酶活性水平的 GSD IV 产前成功检测。

在一篇针对 GSD IV 和 APBD 的综述和共识论文中，Koch 等人（2023）讨论了诊断方法。GBE1测序检测到约74%的致病和可能致病变异，并且当与删除重复分析相结合时，该检测率增加至约85%。如果基因检测不确定，建议对皮肤成纤维细胞、白细胞、心脏、肌肉、肝脏或周围神经进行酶分析。然而，由于与其他同工酶的干扰，肝脏不是优选的组织。其他可能有助于诊断的发现包括受影响组织的组织病理学，PAS 染色呈阳性，对淀粉酶消化有抵抗力，并且受影响组织中糖原含量升高。

▼ 临床管理

Selby等（1991）报道了7名男孩的肝移植，其中包括2对兄弟。7 人中有两人在肝移植后 7 天和 36 天分别死于肠穿孔和肝动脉血栓。其他 5 名受者在移植后 16 至 73 个月内身体健康，肝功能正常。31 个月时接受移植的患者的最长生存期为 73 个月。正如Howell（1991）所指出的，有些人预测，虽然肝衰竭可以通过成功的移植得到逆转，但会出现进行性甚至可能致命的肌病、心肌病或脑病。但Selby等人（1991）的经验表明事实并非如此。事实上，患者仍然保持健康，肝移植时心脏和肌肉中糖原的积累似乎有所减少。Starzl等（1993）同样报道了2例GSD IV患者，肝移植后心脏支链淀粉沉积显着减少。他们还报道了戈谢病患者（230800）移植后淋巴结中葡萄糖脑苷脂酶沉积物显着减少。他们的结论是，同种异体肝脏移植后会发生全身微嵌合现象，并且可以改善全细胞酶缺陷。

Koch 等人（2023）讨论了针对 GSD IV 不同表现的多学科方法，该方法取决于疾病表现的年龄和个体器官受累。这包括评估和监测肝功能障碍以及门脉高压的存在/进展，通常是在儿科发病的 GSD IV 的情况下。建议所有 GSD IV 患者在诊断时进行全面的心脏评估，然后由心脏病专家进行长期护理。其他专业护理建议包括神经病学、营养和康复方面的护理管理。

▼ 分子遗传学

Bao等（1996）在2例典型肝型GSD IV患者的GBE基因中发现2个错义突变（607839.0004、607839.0005）和1个无义突变（607839.0006）。瞬时表达实验表明这些突变使糖原分支酶活性失活。在一名患有非进行性肝病 GSD IV 的患者中，他们鉴定出了 2 个 GBE1 突变的复合杂合性；其中一个导致 GBE 活性完全丧失（607839.0003），而另一个导致 GBE 活性丧失约 50%（607839.0002）。在一名患有致命性先天性神经肌肉疾病的患者中，他们在 GBE cDNA（607839.0001）中发现了 210 bp 的缺失。研究结果表明，所有 3 种形式的 GSD IV 都是由同一基因突变引起的，GBE 活性的显着保留可能是轻度疾病的原因。

在Alegria等人（1999）报道的围产期GSD IV致命性患者中，Bruno等人（2004）在GBE1基因（607839.0009）中发现了纯合的274-bp插入。

Burrow等人（2006）报道了一名患有GSD IV的30个月大女孩，她有稳定的先天性肌张力低下，伴有粗大运动迟缓和肌肉组织的严重纤维脂肪替代，但没有肝脏或心脏受累。分子分析鉴定出GBE1基因（607839.0015-607839.0016）中2个错义突变存在复合杂合性。Burrow et al.（2006）提出，该患者异常轻微的表型可能是由于残留的酶活性所致。