SMOKING 作为数量性状基因座 3；SQTL3
尼古丁依赖性、易感性
此条目中代表的其他实体：
肺癌易感性 2，包括；LNCR2，包括
此处使用数字符号（#）是因为染色体 15q25.1 烟碱乙酰胆碱受体基因簇中以 CHRNA3（118503）和 CHRNA5（118505）基因中的 SNP 为代表的单核苷酸多态性（SNP）已被与吸烟相关行为特征和肺癌的易感性有关。
有关吸烟行为的遗传影响的讨论，请参阅 188890。有关肺癌的表型描述和遗传异质性的讨论，请参阅 211980。
▼ 发病机制
肺癌主要是由吸烟引起的。Hung等人（2008）指出，孤立的生物学数据表明烟碱乙酰胆碱受体可能通过吸烟以外的机制参与肺癌。有人提出，N-prime-亚硝基降烟碱和亚硝胺可能通过刺激血管生成和通过与烟碱乙酰胆碱受体相互作用介导的肿瘤生长来促进肿瘤转化。这些受体的表达也可以被尼古丁受体拮抗剂抑制，如果通过这种机制证实尼古丁受体拮抗剂与疾病病因学有关，那么将为肺癌提供可能的化学预防机会。
▼ 测绘
2010 年，三项关于吸烟量的全基因组关联研究同时并合作进行了报道。Liu 等人（2010）进行了一项关于吸烟量的全基因组关联研究，以每天吸烟数（CPD）为衡量标准，在包含 41,150 名个体的最终数据库中进行了测量。 20 个疾病、人群和对照队列。单个最显着的位点是染色体15q25上rs1051730的A等位基因（p = 9.45 x 10（-19））。使用该区域更多的SNP重复分析发现与rs55853698显着相关（p = 1.31 x 10（-16））；该 SNP 位于 CHRNA5 基因的 5 引物非翻译区，使其成为影响转录的候选者。该区域的另一个SNP（rs16969968）也显示出显着性（p = 1.64 x 10（-18））。
同时，烟草和遗传学联盟（2010）报告了他们对来自多个不同队列的 38,181 个人每天吸烟数量进行全基因组关联研究的结果。最显着的关联是CHRNA3基因中的rs12914385（p = 4.2 x 10（-35）），其次是rs1051730（p = 8.0 x 10（-33）），它被认为是CHRNA3基因中的同义SNP。还发现与CHRNA3基因中rs16969968（p = 4.48 x 10（-33））的G等位基因有显着相关性。Thorgeirsson等人（2010）在对31,266人的研究中发现，与每天吸烟数量最显着的关联是rs1051730的A等位基因（p = 2.1 x 10（-33））。每项研究都提供了所有 3 项研究（包括约 75,000 名个体）中 rs1051730 与吸烟行为的综合影响的 p 值估计：1.71 x 10（-66）（Liu et al., 2010）；2.75 x 10（-73）（烟草和遗传学联盟，2010）和2.4 x 10（-69）（Thorgeirsson et al., 2010）。Liu et al.（2010）和The Tobacco and Genetics Consortium（2010）在所有3项研究中也发现与rs16969968的G等位基因显着相关（分别为p = 4.29 x 10（-65）和5.57 x 10（-72）） ）。
▼ 分子遗传学
为了确定改变疾病风险的遗传因素，Hung等人（2008）通过分析来自6个中欧国家的1,989例肺癌病例和2,625例对照中的317,139个SNP进行了全基因组关联研究。Hung等（2008）在染色体15q25区域发现了一个与肺癌密切相关的位点（P = 9 x 10（-10））。该位点在 5 个单独的肺癌病例中得到复制，其中包括另外 2,513 例肺癌病例和 4,752 例对照（总体 P = 5 x 10（-20）），发现它占肺癌病例的 14%（归因风险） 。在对不同吸烟类别之间的关联性的检验中，发现以前吸烟者（P = 4 x 10（-7））和当前吸烟者（P = 3 x 10（-10））的风险增加，并且潜在的风险增加从未吸烟者的风险（P = 0.013）。该位点与吸烟相关的头颈癌无关。该关联区域包含多个基因，其中3个编码烟碱乙酰胆碱受体子单元（CHRNA5, 118505; CHRNA3，118503；和CHRNB4，118509）。此类子单元在神经元和其他组织中表达，特别是肺泡上皮细胞、肺神经内分泌细胞和肺癌细胞系，并且它们与N-prime-亚硝基降烟碱和潜在的肺癌致癌物结合。CHRNA5 rs16969968 中的非同义变异，可诱导氨基酸取代（D398N；118505.0001）位于蛋白质第二个细胞内环的高度保守位点，是与疾病关联最强的标记之一。Hung 等人（2008）得出结论，他们的结果提供了染色体 15q25 基因座易患肺癌的令人信服的证据，并增强了人们对烟碱乙酰胆碱受体作为潜在疾病候选者和化学预防靶点的兴趣。
Thorgeirsson et al.（2008）在染色体15q24上的烟碱乙酰胆碱受体基因簇中发现了一个常见的变异rs1051730，该变异对吸烟量、尼古丁依赖以及两种与吸烟相关的疾病（肺癌和外周动脉疾病）的风险有影响）在欧洲血统的人群中。CHRNA3基因（118503.0001）中的SNP rs1051730与吸烟量密切相关（P = 5 x 10（-16））。在之前的一项使用低量吸烟者作为对照的全基因组关联研究中，相同的变异与尼古丁依赖相关（Saccone et al., 2007；Bierut 等，2007）。Thorgeirsson 等人（2008）采用类似的方法观察到与尼古丁依赖之间存在高度显着的关联。Thorgeirsson等人（2008）研究了rs1051730变体对肺癌和外周动脉疾病风险的直接影响，包括通过吸烟量和尼古丁依赖产生的间接影响。肺癌研究包括来自冰岛、西班牙和荷兰的 1,024 例病例和 32,244 例对照；外周动脉疾病研究基于来自 5 个白人群体（冰岛、新西兰、奥地利、瑞典和意大利）的 2,738 例病例和 29,964 名对照。发现与这两种疾病有显着关联。综合肺癌研究中所有3组的结果，优势比（OR）为1.31（P = 10（-8））。综合所有 5 个外周动脉疾病研究组的结果得出 OR 为 1.19（P = 1.4 x 10（-7））。Thorgeirsson等人（2008）得出的结论是，他们的发现提供了基因与环境相互作用的案例研究，强调了尼古丁成瘾在其他严重疾病病理学中的作用。
Hung et al.（2008）和Thorgeirsson et al.（2008）均指出rs1051730和rs16969968处于强连锁不平衡状态；Hung等人（2008）给出了2个变体之间的平方相关系数（r（2））为0.99，而Thorgeirsson等人（2008）在HapMap项目中引用了2个变体的r（2）= 0.90。
为了识别非小细胞肺癌的风险变异，Amos 等人（2008）进行了一项多阶段全基因组关联研究。在发现阶段，作者分析了 1,154 名欧洲血统非小细胞肺癌当前和过去（曾经）吸烟病例中的 315,450 个标记 SNPS，与来自德克萨斯州休斯顿的 1,137 名频率匹配、曾经吸烟的对照组进行比较。为了进行复制，Amos 等人（2008）在来自德克萨斯州的另外 711 个病例和 632 个对照以及来自英国的 2,013 个病例和 3,062 个对照中评估了与肺癌最显着相关的 10 个 SNP。两个SNP rs1051730（118503.0001）和rs8034191，对应到15q25.1内包含PSMA4（176846）和烟碱乙酰胆碱受体单元基因CHRNA3（118503.0001）和CHRNA5（118505）的强连锁不平衡区域，与风险显着相关在两个复制集中。综合分析，两个SNP的优势比均为1.32（P小于1 x 10（-17））。单倍型分析表明该区域存在单一风险变异。Amos et al.（2008）得出结论，含有烟碱乙酰胆碱受体基因的15q25.1区域的变异会增加患肺癌的风险。SNP rs8034191 位于 LOC123688 基因内。SNP rs1051730 和 rs8034191 相距 88 kb，基因型高度相关（发现集中 r（2） = 0.88，欧洲血统群体 HapMap 中 r（2） = 0.81）。
Wang等人（2008）在一项汇集了3项研究（包括5,095名肺癌患者和5,200名对照）数据的全基因组关联研究中发现，肺癌易感性与染色体15q25.1上的rs8042374之间存在显着关联（p = 7.75 x 10） -12）），证实了之前的报道。
Keskitalo等人（2009）测量了516名每天吸烟者（年龄30-75岁）每天吸烟的数量（CPD）和免疫反应性血清可替宁（一种尼古丁代谢物）水平；303 名男性和 213 名女性）来自芬兰成年人口。检查了染色体 15q25.1 100 kb 区域的 21 个 SNP 与可替宁和 CPD 的关联。SNP rs1051730 显示与这两项指标的关联性最强。然而，该 SNP 在可替宁水平中所占的变异比例比 CPD 中的变异比例高出近 5 倍（r（2） 4.3% vs 0.9%）。SNP 对可替宁水平的影响大小为 0.30，而对 CPD 水平的影响大小为 0.13。Keskitalo 等人（2009）得出结论，CHRNA5/CHRNA3/CHRNB4 簇的变异对尼古丁水平（以可替宁测量）的影响比通过 CPD 测量的吸烟量更强烈，因此似乎参与了吸烟者尼古丁水平的调节。
