多不饱和脂肪酸血浆水平定量性状基因座 1；PUFAQTL1

细胞遗传学定位：11q12-q13.1 基因组坐标（GRCh38）：11:55,800,001-66,100,000

▼ 说明

多不饱和脂肪酸（PUFA），特别是 n-3 或 omega-3 家族的脂肪酸，与心血管和其他慢性疾病的风险降低有关（Tanaka et al., 2009）。

▼ 测绘

在 InCHIANTI 衰老研究中对 1,075 名意大利男性和女性进行的 6 种不同多不饱和血浆脂肪酸血浆水平的全基因组关联研究中，Tanaka 等人（2009）发现了与包含基因的染色体 11q12-q13.1 相关的证据编码3种脂肪酸去饱和酶：FADS1（606148）、FADS2（606149）和FADS3（606150）。花生四烯酸（AA；p = 5.95 x 10（-46））。与主要等位基因纯合子相比，次要等位基因纯合子的血浆 AA 较低，并且 rs174537 占 AA 浓度加性方差的 18.6%。该SNP还与二十碳二烯酸（EDA；EDA；p = 6.78 x 10（-9））和二十碳五烯酸（EPA; p = 1.07 x 10（-14））。携带与较高 AA、EDA 和 EPA 相关等位基因的参与者也具有较高的低密度脂蛋白胆固醇（LDLC）和总胆固醇水平。GOLDN 研究中，来自美国的 1,076 名白人男性和女性的孤立样本证实了 rs174537 的影响。在FADS基因簇之外，最强的关联区域对应到编码ELOVL2基因的区域中的染色体6（611814）。在该区域，观察到与 EPA（rs953413；p = 1.1 x 10（-6））。这些发现表明，编码多不饱和脂肪酸代谢酶的基因多态性有助于脂肪酸的血浆浓度。

▼ 进化

为了确定遗传变异对脂肪酸生物合成的重要性，Ameur 等人（2012）对 5,652 名个体进行了全基因组基因分型，并对 5 个欧洲人群队列中 FADS 区域的 960 名个体进行了靶向重测序。结果表明，当今人类有 2 种常见的 FADS 单倍型，它们产生长链多不饱和脂肪酸（LC-PUFA）的能力差异很大。较常见的单倍型 D 与高血脂水平相关（p = 1 x 10（-65）），而较不常见的单倍型 A 则与低血脂水平相关（p = 1 x 10（-52）） ））。在omega-3和omega-6途径中，单倍型D与脂肪酸合成前体（亚油酸和α-亚油酸）水平较低以及二十碳五烯酸（EPA）、γ-亚油酸水平密切相关（GLA）、二十二碳六烯酸（DHA）和花生四烯酸（AA）（产物），表明该单倍型能够更有效地将前体转化为LC-PUFA。单倍型 D 纯合个体的 DHA 水平比单倍型 A 纯合个体高 24%，AA 水平高 43%。对脂肪酸合成中连续产物比率的分析表明，δ-5 和 δ-6 去饱和酶步骤受 FADS 单倍型影响。定义单倍型 A 和 D 的 28 个 SNP 跨越 38.9 kb 的区域，包括 FADS1 和 FADS2 的启动子区域。根据人类基因组多样性面板（HGDP）估计，单倍型A和D的地理分布在各大洲之间存在显着差异。在非洲人群中，单倍型 A 基本上不存在（占染色体的 1%），而在欧洲、西亚、南亚、东亚以及大洋洲，它的出现频率为 25% 至 50%。在 HGDP 纳入的 126 个美洲原住民中，单倍型 A 占染色体的 97%。单倍型D在非洲的出现频率非常高，并且FADS区域的高度连锁不平衡表明这部分基因组已经受到了正选择。单倍型 A 是祖先单倍型，单倍型 D 与 FADS 活性增加相关，是人类特有的，大约 255,000 年前出现在导致现代人类的谱系中，远在人类和黑猩猩的共同祖先分裂之后。Ameur 等人（2012）指出，单​​倍型 D 可能对生活在 AA 和 DHA 脂肪酸获取有限的环境中的人类有利，这可以解释非洲人群中该单倍型的正选择特征。在现代世界，单倍型 D 与生活方式相关疾病（例如冠状动脉疾病）有关。

▼ 分子遗传学

北极土著居民的多态性

Fumagalli et al.（2015）扫描了格陵兰岛因纽特人的基因组，寻找其适应全年低温和富含蛋白质和omega-3多不饱和脂肪酸（PUFA）的饮食的特征。他们在决定 PUFA 水平的脂肪酸去饱和酶簇（FADS1、FADS2 和 FADS3）中发现了最强的信号。所选等位基因（rs7115739、rs174570、rs74771917、rs3168072 和 rs12577276）与多种代谢和人体测量表型相关，并且对体重和身高具有较大的效应量；Fumagalli et al.（2015）在欧洲人身上复制了对身高的影响。通过分析膜脂，Fumagalli et al.（2015）发现所选等位基因调节脂肪酸组成，这可能会影响生长激素的调节。因此，Fumagalli et al.（2015）表明，因纽特人对富含多不饱和脂肪酸的饮食具有遗传和生理适应。

为了确定包含影响极端寒冷气候适应表型的候选基因的区域，Cardona等人（2014）对来自10个西伯利亚土著种群的200个个体进行了超过700,000个SNP的基因分型，并分析了正选择信号的结果。最强的选择信号对应到含有CPT1A基因（600528）的染色体11（chr11:66-69 Mb）上的3-Mb区域。

继Cardona等人（2014）的工作之后，Clemente等人（2014）表明CPT1A（600528.0012）的P479L（rs80356779）变体处于强正选择之下。他们指出，衍生的等位基因与低酮性低血糖和高婴儿死亡率相关，但在加拿大和格陵兰因纽特人中出现频率很高，并且在西伯利亚东北部土著样本中也以 68% 的频率被发现，但在其他公开可用的基因组数据库中不存在。Clemente 等人（2014）提供了人类报告的最强选择性扫描之一的证据，尽管可能导致了相关的有害后果，但在过去 6,000 至 23,000 000 年内，该突变导致 P479L 变体在环北极人群中出现频率较高它最初为高脂肪饮食或寒冷环境提供的选择性优势。北极原住民的传统饮食主要由海洋哺乳动物组成，因此富含 n-3 多烯脂肪酸，已知这种脂肪酸可以增加 CPT1A 的活性。在这种情况下，P479L 突变导致的 CPT1A 活性降低可以防止酮体过度产生。

Andersen和Hansen（2018）回顾了格陵兰人和西伯利亚人代谢性状的遗传学，指出格陵兰人和西伯利亚人报告的最强正选择信号是染色体11上的FADS-CPT1A基因座（PUFAQTL1）。CPT1A 变体 P479L（rs80356779）的 T 等位基因编码 leu479，与对应到 FADS2 的 rs174570 一起固定在祖先因纽特人群体中，尽管这两个变体之间大约有 7 Mb 的距离（Andersen et al., 2016）。这种不寻常的长程连锁不平衡现象使得很难确定 FADS 和 CPT1A 选择特征是否代表相同的信号或 2 个孤立的信号。然而，在欧洲人中，P479L 变体是单态的，在 FADS 基因座中观察到选择信号。Andersen 和 Hansen（2018）指出，细胞研究表明，因纽特人特有的 leu479 形式的 CPT1A 酶功能显着降低，但同时对丙二酰辅酶 A 抑制的敏感性降低。空腹时，这会导致 β-氧化适度减少，而在餐后状态，由于丙二酰辅酶 A 浓度较高，抑制敏感性降低的影响更大。因此，在细胞研究中，与 pro479 纯合子相比，leu479 纯合子餐后 CPT1A 的酶活性高出 3 至 4 倍，从而可能解释了该位点正向选择的背景，因为 CPT1A 活性的增加有利于利用脂肪作为能量来源，因此似乎有利于因纽特人以富含脂肪的饮食生活。