白细胞介素 17 受体 A；IL17RA
IL17R
HGNC 批准的基因符号：IL17RA
细胞遗传学定位：22q11.1 基因组坐标（GRCh38）：22:17,085,000-17,115,693（来自 NCBI）
▼ 说明
白细胞介素17（IL17；603149）由活化的T细胞表达，与疱疹病毒saimiri（HVS-13）基因13编码的17-26-kD分泌糖蛋白有57%的同一性。IL17诱导核因子κ-B（NFKB；见164011）及IL6（147620）、细胞间粘附分子-1（ICAM1; 147840）、粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GMCSF，或CSF2；138960）和前列腺素E2，以及CD34（142230）阳性造血前体细胞成熟为中性粒细胞。IL17R是IL17的受体（Yao et al., 1997总结）。
▼ 克隆与表达
Yao et al.（1995）从小鼠T细胞中克隆了Il17r。Yao等（1997）以小鼠IL17R cDNA为探针，筛选活化的外周血白细胞cDNA文库，孤立得到编码人IL17R的cDNA。预测的 866 个氨基酸的 I 型膜糖蛋白与小鼠序列有 69% 的相同性和 82% 的相似性，包含 293 个氨基酸的胞外结构域、7 个潜在的 N 连接糖基化位点、一个 21 个氨基酸的羧基-近端跨膜结构域和 525 个氨基酸的胞质尾。Yao et al.（1997）指出，IL17R 不包含将其与先前鉴定的细胞因子受体家族连接的序列基序。SDS-PAGE 分析显示，在衣霉素存在下，IL17R 表达为约 106 kD 的蛋白质，或表达为 130 至 158 kD 的糖蛋白。斑点印迹分析在所有测试的造血细胞系中检测到 IL17R mRNA。流式细胞术分析表明IL17R在所有测试的细胞系上均组成型表达。
通过Northern印迹分析，Footz等人（2001）鉴定了8种不同的IL17R转录本，表明存在选择性剪接或多腺苷酸化。IL17R 的表达无处不在。
▼ 基因功能
Yao et al.（1995）表明，小鼠Il17r结合HSV-13和小鼠Il17。重组可溶性Il17r抑制丝裂原诱导的T细胞增殖和Il2（147680）的产生。
Yao 等人（1997）的结合分析表明，考虑到引发生物反应所需的 IL17 浓度较低，人 IL17 与人 IL17R 的结合有些弱。抑制测定表明，IL17R 抗体可阻断 IL17 的生物活性，例如诱导成纤维细胞产生 IL6。
McAllister等人（2005）利用免疫组织化学将IL17R定位于肺组织中的基底气道细胞。IL17和IL17F（606496）与TNF（191160）协同上调GCSF（CSF3；138970）和GROA（CXCL1; 155730）通过细胞的基底外侧而不是顶端表面以时间依赖性方式在支气管上皮细胞中表达。这种上调被抗IL17R抑制，但只有IL17被可溶性IL17R抑制。免疫组化和功能分析显示基底外侧表达TNFR1（TNFRSF1A；191190）和TNFR2（TNFRSF1B；191191）。肺部病情加重期间，出现囊性纤维化（CF；219700）患者表现出IL23（见605580）、IL17和IL17F表达增加，并且这些水平随着抗生素治疗而降低。McAllister et al.（2005）提出，靶向IL17和IL17F或拮抗IL17R可能减轻CF中中性粒细胞介导的炎症。
Toy et al.（2006）使用流式细胞术、ELISA、免疫沉淀和蛋白质印迹分析表明，人 IL17RA 和 IL17RC（610925）在 Il17ra 缺陷的成纤维细胞上表达对于人 IL17 或 IL17F 完全结合是必要的。细胞并诱导 CXCL1 的分泌。免疫沉淀分析揭示了 IL17RA 和 IL17RC 之间的物理关联。Toy et al.（2006）得出结论，功能性IL17R是至少由IL17RA和IL17RC组成的异聚复合物。
Maitra等人（2007）使用生物信息学和遗传学方法来定义IL17RA内介导信号传导的基序，发现包含SEFIR（“与FGFR相似表达（参见136350）和IL17R”）结构域的近膜区域是NFKB、ERK激活所必需的（参见MAPK3；601795）、CEBPB（189965）和CEBPD（116898）以及后续基因表达。与Toll/IL1R（TIR）结构域同源的SEFIR区域的延伸（参见TLR4；603030）BB循环，或TIR样循环（TILL），对于IL17的功能至关重要。CEBPB（而非 CEBPD）以及 IL17 靶基因子集的激活需要 IL17RA 的额外 C 端结构域。
▼ 测绘
Yao等（1997）通过辐射杂交分析将IL17R基因定位于22q11.22-q11.23。他们指出，这个位置与染色体 6 上的 小鼠 Il17r 基因的位置不同源。
▼ 分子遗传学
Puel et al.（2011）在免疫缺陷51（IMD51；IMD51）患者中鉴定出IL17RA基因（605461.0001）无义突变的纯合性 613953），表现为慢性皮肤粘膜念珠菌病。
Levy等人（2016）在来自11个IMD51家族的20名患者中鉴定出IL17RA基因中的11种不同的纯合突变（参见例如605461.0002-605461.0006）。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。除1个错义突变（D387N；605461.0003），体外证明会导致功能丧失。患者在出生后的最初几年出现慢性皮肤粘膜念珠菌病，大多数患者还出现复发性葡萄球菌皮肤感染或呼吸道细菌感染。来自几名截短突变患者的细胞显示，成纤维细胞和单核细胞上的 IL17RA 表面表达完全丧失，并且患者细胞对某些 IL17 异构体的刺激缺乏细胞反应，包括 IL17A（603149）、IL17F（606496）、IL17A/F 、IL17E（IL25；605658）。研究结果证明了 IL17RA 对于皮肤粘膜免疫的重要性。
▼ 动物模型
Tan et al.（2006）指出，缺乏Il17ra的小鼠对细菌和真菌感染的抵抗力降低。他们发现 Il17ra -/- 小鼠具有正常的基线造血功能，但它们更容易受到 γ 辐射的造血毒性的影响，并且比野生型小鼠在较低水平的辐射下死亡。X 射线治疗后，中性粒细胞以剂量依赖性方式减少。照射后输注Cd4（186940）阳性T细胞可增强野生型小鼠的造血恢复，但对Il17ra -/- 小鼠或用抗-Il17ra治疗的小鼠没有影响。正常小鼠中 Il17a 的过度表达也增强了辐射后的粒细胞生成。Tan et al.（2006）得出结论，IL17A是辐射损伤后粒细胞生成恢复所必需的。
Priebe 等人（2008）使用急性致命性肺炎的小鼠模型表明，使用减毒铜绿假单胞菌菌株作为疫苗不仅可以介导针对亲本菌株的保护，而且还可以针对其他细胞毒性变体提供保护。然而，接种疫苗的小鼠血清中调理性抗体水平较低，但攻击后中性粒细胞水平较高，并且它们的 T 细胞产生高水平的 Il17。缺乏 Il17r 的小鼠无法免受有毒攻击。Priebe et al.（2008）得出结论，IL17-IL17R信号传导在不依赖抗体的疫苗诱导的肺铜绿假单胞菌保护中发挥着关键作用。
Kudva et al.（2011）发现，缺乏Th17免疫成分Il17a、Il17f、Il17ra或Il22（605330）的小鼠对金黄色葡萄球菌的清除能力受损。Il22 的缺失并不会减少中性粒细胞的募集。野生型小鼠先用甲型流感病毒攻击，然后再用金黄色葡萄球菌攻击，炎症增加，两种病原体的清除率降低，同时 I 型干扰素（例如 IFNA1；147660）和II型干扰素（即IFNG；147570），与单独感染病毒的小鼠相比。金黄色葡萄球菌感染后，与甲型流感病毒共感染显着降低了 Il17、Il22 和 Il23 的产生，其方式不依赖于 II 型 IFN，而依赖于 I 型 IFN。在共感染小鼠中过度表达 Il23 可挽救 Il17 和 Il22 的诱导，并显着提高细菌清除率。Kudva等（2011）得出结论，甲型流感病毒感染诱导的I型干扰素抑制Th17免疫，增加继发细菌性肺炎的易感性。
Freches 等人（2013）观察到结核分枝杆菌生长的长期（而非早期）控制存在缺陷，正如 Il17ra -/- 小鼠气管内感染后存活时间缩短所证明的那样。Il17ra -/- 小鼠在感染早期阶段向肺部募集中性粒细胞的能力受损，但在感染晚期阶段则没有。在缺乏 Il17ra 信号传导的情况下，肺 Tnf、Il6，尤其是 Il10（124092）的水平降低，而 Il1b（147720）的水平升高。Il17ra -/- 小鼠的来自 Cd4 和 γ/δ T 细胞的 Il17a 水平显着增加，但产生 Ifng 和诱导型一氧化氮合酶（NOS2A；163730）没有受到影响。Freches等人（2013）得出结论，早期中性粒细胞募集对于IL17A介导的结核分枝杆菌感染的长期控制至关重要，并且当IL17RA途径缺陷时，功能性IFNG反应不足以控制结核分枝杆菌的生长。作者还警告说，应仔细监测接受抗 IL17A 抗体治疗的自身免疫性疾病患者，以避免结核病复发。
▼ 等位基因变异体（6个精选例子）：
.0001 免疫缺陷 51
IL17RA、GLN284TER
患有免疫缺陷-51的儿童（IMD51; 613953）表现为慢性皮肤粘膜念珠菌病，由摩洛哥血统的表亲父母所生，Puel等人（2011）鉴定出IL17RA基因第850位核苷酸的C到T转变的纯合性，导致谷氨酰胺-密码子284（Q284X）处的终止替换。未受影响的父母和同胞的突变是杂合的，而在来自 52 个民族的 1,065 名健康对照者、100 名法国对照者或 70 名柏柏尔血统的摩洛哥对照者中未检测到这种突变。
.0002 免疫缺陷 51
IL17RA、17-BP DUP、NT1302
2 名同胞，由近亲土耳其父母所生（家庭 C），患有免疫缺陷-51（IMD51；613953），Levy et al.（2016）在IL17RA基因中发现了纯合的17-bp重复（c.1302_1318dup），导致移码和提前终止（Asn440ArgfsTer50）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 3,000 多个外显子组的内部数据库中均未发现该突变。
.0003 免疫缺陷 51
IL17RA、ASP387ASN
2 名同胞，由近亲土耳其父母（D 家庭）所生，患有免疫缺陷-51（IMD51；Levy et al.（2016）在IL17RA基因中发现了一个纯合的c.1159G-A转换，导致SEFIR结构域中高度保守的残基发生asp387到asn（D387N）的取代，从而参与二聚化与ACT1（607043）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 3,000 多个外显子组的内部数据库中均未发现该突变。在患者单核细胞上检测到突变蛋白。然而，体外功能表达研究表明，该突变损害了与 ACT1 的相互作用，并且患者细胞对 IL17 亚型的刺激没有反应，这与功能丧失一致。该反应可以通过野生型 IL17RA 的表达来挽救。
.0004 免疫缺陷 51
IL17RA、ARG66TER
2 名同胞，非亲属日本父母所生（F 族），患有免疫缺陷-51（IMD51；Levy et al.（2016）在IL17RA基因中鉴定出纯合的c.196C-T转换，导致arg66到ter（R66X）的取代（613953）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 3,000 多个外显子组的内部数据库中均未发现该突变。
.0005 免疫缺陷 51
IL17RA、1-BP DEL、NT268
4 名同胞，父母为沙特阿拉伯近亲（J 族），患有免疫缺陷-51（IMD51；613953），Levy et al.（2016）鉴定出纯合的 1-bp 缺失（c.268del），导致移码和提前终止（Leu90CysfsTer30）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 3,000 多个外显子组的内部数据库中均未发现该突变。
.0006 免疫缺陷 51
IL17RA、5-BP DEL、NT769
2名同胞，由近亲土耳其父母所生（L家），患有免疫缺陷-51（IMD51；613953），Levy et al.（2016）发现了一个纯合的5-bp缺失（c.769_773del），导致移码和提前终止（Pro257ArgfsTer16）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。在 1000 个基因组计划、外显子组测序计划或 ExAC 数据库或包含 3,000 多个外显子组的内部数据库中均未发现该突变。
