具有多种凝血因子缺乏症的弹性假黄瘤样疾病

具有多种凝血因子缺乏症的 PXE 样疾病

有证据表明伴有多种凝血因子缺乏的 PXE 样疾病是由编码 γ-谷氨酰羧化酶（GGCX）的基因纯合或复合杂合突变引起的；137167）在染色体 2p11 上。

▼ 临床特征

Vanakker et al.（2007）描述了6名患有弹力假黄瘤（PXE；PXE）特征的疾病的患者。264800）和皮肤松弛（见219100）并与多种凝血因子缺乏相关（见277450）。PXE 的临床表现明显重叠，皮肤表现为黄色丘疹或革质斑块，表现为点状凹陷，血管样条纹和/或眼部橙皮，真皮弹性纤维碎裂和钙化。与 PXE 的重要表型差异包括更严重的皮肤松弛，涉及躯干和四肢，有厚厚的皮革状皮肤褶皱，而不是局限于弯曲区域，并且视力没有下降。通过光学显微镜观察，网状真皮的变化与 PXE 的典型变化相同：弹性纤维呈多形性、碎片化和矿化，如 von Kossa 染色所示。然而，在超微结构水平上，弹性纤维的外观比 PXE 中常见的情况更加破碎和斑驳。

MacMillan 和 Vickers（1971）、Rongioletti 等（1989）和 Le Corvaisier-Pieto 等（1996）的病例报告中描述了一种伴有多种凝血因子缺乏的 PXE 样疾病。MacMillan 和 Vickers（1971）报告的 2 名患者是同卵双胞胎姐妹，年龄 24 岁。另一名姐妹，9 ，与双胞胎有相同的凝血缺陷，但在报告时她的皮肤临床正常。

Vanakker et al.（2007）回顾了之前报道的 4 个病例的研究结果，并与 6 个分子特征病例进行了比较。Vanakker等人（2007）报道的患者中，眼底镜仅显示有限的血管样条纹和/或橙皮，所有患者的视力均正常。心血管检查显示，2 名患者下肢出现亚临床动脉粥样硬化斑块，1 名患者出现血管闭塞并伴有间歇性跛行。1名患者在36岁和46岁时发现2个脑动脉瘤并成功治疗。仅2例患者出现凝血功能障碍的临床表现：1例在20年内出现3次脑膜出血、1次产后出血、1次不明原因吐血。另一名患者有鼻衄、牙龈自发出血和严重阴道出血病史。

▼ 分子遗传学

Vanakker et al.（2007）在 6 名具有多种维生素 K 依赖性凝血因子的 PXE 样表型患者中发现了 GGCX 基因（137167）的突变，该基因也与多种维生素 K 依赖性凝血因子的形式有关缺陷（277450），编码一种对 Gla 蛋白 γ-羧化很重要的酶。作者发现1例（137167.0007）存在纯合性错义突变，另外3例（例如137167.0005）存在复合杂合性。在另外 2 个病例中，仅鉴定出 1 个突变等位基因（137167.0010、137167.0011）。Vanakker et al.（2007）得出结论，伴有多种凝血因子缺乏的PXE样疾病是隐性遗传的。对导致 PXE 的突变的候选基因 ABCC6（603234）和导致多种维生素 K 依赖性凝血因子另一种形式缺乏的 VKORC1（608547）的突变（607473）的分子分析未能发现突变。

Li等（2009）在2位患有PXE样疾病和多种凝血因子缺乏的姐妹中，鉴定出GGCX基因中V255M（137167.0012）和S300F（137167.0013）突变的复合杂合性。患者皮肤活检显示羧基化基质gla蛋白（MGP；154870）在矿化异常地区。

▼ 基因型/表型相关性

Vanakker et al.（2007）指出，他们发现导致 PXE 样疾病并伴有多种凝血因子缺乏的 GGCX 突变发生在外显子 8、10 或 12 中。这些外显子的突变在遗传性凝血患者中尚未被描述。无皮肤表型的疾病。Vanakker et al.（2007）假设这些外显子在凝血级联中不仅对于 GGCX 酶的激活作用至关重要，而且对于其他 Gla 蛋白的激活也至关重要，例如， MGP或骨钙素（112260）。后者是已知的钙化抑制剂。因此，此类蛋白质的激活减少或缺失可以解释弹性纤维的钙化和随后的断裂。皮肤损伤的严重程度可能是由于多种钙化抑制剂活性降低或缺失的叠加效应所致。