跨膜蛋白 43；TMEM43
LUMA
HGNC 批准的基因符号：TMEM43
细胞遗传学定位：3p25.1 基因组坐标（GRCh38）：3:14,125,052-14,143,680（来自 NCBI）
▼ 说明
TMEM43基因编码高度保守的核膜蛋白（Bengtsson和Otto，2008）。
▼ 克隆与表达
使用定位克隆方法对 15 个患有致心律失常性右心室心肌病/发育不良的家系进行研究，定位到染色体 3（ARVD5；604400），Merner et al.（2008）确定TMEM43为该疾病中的突变基因。推导的 400 个氨基酸 TMEM43 蛋白包含一个反式激活结构域、4 个跨膜结构域以及假定的磷酸化、O-糖基化和苏糖化位点。TMEM43还具有假定的过氧化物酶体增殖物反应元件，表明它可能是PPAR-γ（601487）的靶基因。Merner et al.（2008）证明TMEM43在血液和心脏组织中都有表达。
Bengtsson and Otto（2008）发现TMEM43蛋白含有4个跨膜结构域和一个位于跨膜1和2之间的大亲水结构域。大亲水结构域定位于内质网腔并暴露于核周空间，而两者末端位于细胞质或核质中。TMEM43 的一部分保留在核膜上，是内核膜的整合膜蛋白。
Liang等人（2011）发现TMEM43在所有检查的组织中表达，包括心肌和骨骼肌。有明显的核定位。免疫细胞化学研究在 HEK、HeLa 和 C2 细胞的总细胞裂解物和核级分中发现了 43 kD 条带。发现蛋白质形成单体、二聚体、三聚体、四聚体和寡聚体。
▼ 基因结构
Merner et al.（2008）确定TMEM43基因包含12个外显子，跨度18.7 kb。
▼ 测绘
Merner et al.（2008）通过基因组序列分析，将TMEM43基因定位到染色体3p25。
▼ 基因功能
Bengtsson and Otto（2008）发现TMEM43结合A-（LMNA）；150330）和B-（LMNB1；150340）型核纤层蛋白，其内核膜定位依赖于A型核纤层蛋白。TMEM43蛋白也被证明与emerin（EMD；300384）。TMEM43 的下调和显性负作用 TMEM43 的过度表达导致 emerin 的重新分布。研究结果表明 TMEM43 具有核膜组织者的功能。
Liang等人（2011）证明TMEM43与另一种内核膜蛋白SUN2（613569）相互作用。
Jang等人（2021）利用HEK293细胞中的免疫共沉淀和邻近连接实验证明TMEM43与TASK1（KCNK3; 603220）。Jang等人（2021）通过删除TMEM43的特定区域并研究与TASK1的相互作用，确定TMEM43的Loop1胞内环对于TASK1的相互作用是必需的。小鼠耳蜗细胞的体外研究表明，TASK1 优先与修饰后的 TMEM43（60 Kd）相互作用。
▼ 分子遗传学
致心律失常性右心室发育不良 5
Merner等人（2008）在来自15个无关纽芬兰家族的83名致心律失常性右心室发育不良-5（604400）患者中发现了一个错义突变（S358L；612048.0001）存在于 TMEM43 基因中，该基因在 47 名配偶或 161 名对照者中未发现。
Christensen 等人（2011）对 55 名符合 ARVD 标准的丹麦先证者和 10 名仅具有 ARVD 某些特征的患者的 TMEM43 基因进行分析，发现 1 名符合标准的携带 S358L 变异的女性。
Baskin et al.（2013）在 195 名疑似 ARVD 无关个体的 DNA 样本中鉴定出 6 名患者在 TMEM43 中携带 S358L“纽芬兰”突变，其中包括一名非纽芬兰血统的 43 岁新西兰男子。此外，5名患者在TMEM43中携带5种不同的罕见序列变异（参见例如612048.0004），其中2名患者还分别携带PKP2和DSP基因中的变异。
金刚砂肌营养不良症 7
基于TMEM43在核膜中的假定作用，Liang等人（2011）分析了41名Emery-Dreifuss肌营养不良症（EDMD）患者的TMEM43基因，这些患者的已知EDMD相关基因突变呈阴性，并鉴定出不同的杂合子2个无关个体（612048.0002和612048.0003）的错义突变；参见EDMD7（614302）。
听觉神经病，常染色体显性遗传 2
一个汉族家族（HN66）3代5名成员和一个韩国家族（SB162）4代10名成员患有常染色体显性听神经病-3（AUNA3；Jang et al.（2021）在TMEM43基因（R372X; 619832）中发现了杂合无义突变（R372X; 619832）。612048.0005）。该突变是通过连锁分析、全外显子组测序和桑格测序相结合发现的。所有患者均患有进行性听力损失，其特征是无法辨别言语，但对声音保持敏感性。
▼ 动物模型
Jang et al.（2021）发现，Tmem43基因中R372X突变（612048.0005）的杂合子或纯合子模型表现出渐进性听力损失和柯蒂氏器中神经胶质样支持细胞（GLSs）的异常被动电导电流。内耳。显微镜检查发现，从 7 个月大开始，杂合 R372X 突变小鼠的柯蒂氏器内缘 GLS 顶端表面比野生型小鼠更窄。
▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：
.0001 致心律失常性右心室发育不良，家族性，5
TMEM43、SER358LEU
患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD5；Merner et al.（2008）从15个不相关的纽芬兰家族中鉴定出TMEM43基因中1073C-T转变的杂合性，导致在第三次预测的跨膜内高度保守的残基处出现ser358到leu（S358L）的取代。领域。在 47 名配偶或 161 名对照者中未发现这种突变。在 61 名携带该突变的“未受影响”个体中，35 人（57%）在后续检测中发现有 ARVD 临床症状，突变阳性男性和女性在 63 岁和 76 岁的外显率分别为 100% 。
Christensen 等人（2011）在一名患有 ARVD 的丹麦妇女及其受影响的母亲中鉴定出 TMEM43 基因中 S358L 突变的杂合性。在先证者未受影响的姐妹或 650 名种族匹配的对照中未发现该突变。先证者在 49 岁时出现症状，诊断依据为室性心动过速（VT）、V1 至 V5 导联 T 波倒置、信号平均心电图晚电位、右心室扩张以及心内膜心肌纤维脂肪浸润。活检。她的母亲随后在 70 岁时被诊断出患有类似的疾病，只是活检显示有脂肪浸润，但没有纤维化。两名患者的左心室直径和功能均正常。患者心肌的 TMEM43 免疫染色显示定位于肌膜，与对照组相比，患者信号减弱；相似的斑珠蛋白免疫染色（JUP；173325）也显示出信号减弱，表明TMEM43相关的ARVD与桥粒相关的ARVD共享最终的共同通路。
Baskin等人（2013）在6名患者中发现了TMEM43 S358L“纽芬兰”突变，其中包括一名非纽芬兰血统的43岁新西兰男子。该突变在新西兰患者中从头发生，其单倍型与纽芬兰患者的单倍型不同，这表明 S358 可能代表序列改变的热点。
.0002 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 7，常染色体显性遗传
TMEM43、GLU85LYS
一名患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 7 号（EDMD7; 614302），Liang et al.（2011）在TMEM43基因中发现了一个杂合的235G-A转换，导致亲水结构域中相对保守的残基被glu85替换为lys（E85K）。在 100 个对照中未发现该突变。患者在四十多岁时出现症状，肌肉活检显示纤维尺寸明显变化，内部细胞核散在。诊断后不久他就去世了。据报道，他的儿子也有类似的症状，表明是常染色体显性遗传，但儿子失访了。TMEM43 免疫染色检测到骨骼肌细胞核周围的蛋白质水平较低。突变蛋白主要形成单体，只有很少的二聚体，表明寡聚化存在缺陷。免疫沉淀研究表明，突变蛋白仍能与emerin和SUN2正常相互作用，但在HeLa细胞中过度表达导致emerin和SUN2的核结构异常和核定位降低，导致emerin错误定位到内质网。然而，在患者细胞中未观察到 emerin 和 SUN2 的错误定位。
.0003 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 7，常染色体显性遗传
TMEM43、ILE91VAL
一名 68 岁日本女性患有 Emery-Dreifuss 肌营养不良症 7（EDMD7；614302），Liang et al.（2011）在TMEM43基因中发现了一个杂合的271A-G转变，导致亲水结构域中相对保守的残基被ile91替换为val（I91V）。在 100 个对照中未发现该突变。64 岁时，她出现了缓慢进行性的肌肉无力和近端肌肉萎缩，并因房颤伴心动过缓而植入了起搏器。肌肉活检显示坏死和再生。突变蛋白能够形成寡聚体。免疫沉淀研究表明，突变蛋白仍能与emerin和SUN2正常相互作用，但在HeLa细胞中过度表达导致emerin和SUN2的核结构异常和核定位降低，导致emerin错误定位到内质网。然而，在患者细胞中未观察到 emerin 和 SUN2 的错误定位。这种突变在胫骨前肌中的过度表达也导致 emerin 的核定位减少。
.0004 致心律失常性右心室发育不良，家族性，5
TMEM43、ALA57THR
男性患有致心律失常性右心室发育不良（ARVD5；Baskin et al.（2013）鉴定出TMEM43基因外显子3中c.169G-A转变的杂合性，导致进化上保守的残基处由ala57-to-thr（A57T）取代。在 427 个对照中未发现该突变。该患者出现运动诱发的室性心动过速，速度太快，无法进行消融治疗，并接受了植入式心脏复律除颤器的植入。心电图（ECG）异常包括前部T波倒置以及右心室扩大和功能障碍，这些都通过CT扫描得到证实。电压图显示心内膜右心室电压降低，与 ARVD 一致。
.0005 听觉神经病，常染色体显性遗传 3
TMEM43、ARG372TER
Jang 等人（2021）在来自 2 个不相关的家族（一个汉族家族（HN66）和一个韩国家族（SB162））的 15 名患有常染色体显性听神经病-3（AUNA3）的个体中发现了杂合子 c.1114C-T 转变（c.1114C-T，NM_024334）在TMEM43基因中，导致arg372-to-ter（R372X）替换。该突变是通过连锁分析、全外显子组测序和桑格测序相结合发现的。用带有 R372X 突变的 TMEM43 转染 HEK293 细胞会导致 TMEM43 蛋白含量降低，这可能是由于蛋白稳定性降低所致。TMEM43 基因 R372X 突变杂合或纯合的小鼠模型表现出渐进性听力损失和内耳柯蒂器官中神经胶质样支持细胞的异常被动电导电流。
