GM1-神经节瘤病，III 型；GM1G3
神经节瘤，广义 GM1，成人型
神经节瘤，广义 GM1，慢性型
神经节瘤，广义 GM1，III 型
神经节瘤，广义 GM1，3 型
III 型 GM1-神经节苷脂贮积症（GM1G3）是由编码 β-半乳糖苷酶-1（GLB1）的基因纯合或复合杂合突变引起的；611458）在染色体 3p22 上。
有关 GM1-神经节苷脂沉积症的分类和表型异质性的一般讨论，请参阅 230500。
▼ 说明
GM1-神经节苷脂沉积症III型（GM1G3）是一种常染色体隐性遗传性溶酶体贮积症，以神经变性和轻度骨骼改变为特征。发病年龄为3至30岁。该疾病的严重程度低于 GM1-神经节苷脂沉积症 I 型和 II 型（230600）。III型表现出极大的临床变异性，一些患者仅出现局灶性神经系统体征，例如肌张力障碍，而另一些患者则具有更严重的锥体外系体征和精神发育迟滞。GLB1酶活性通常约为对照值的4%至10%（Suzuki et al., 2001）。
▼ 临床特征
Wenger et al.（1974）描述了年轻人的β-半乳糖苷酶缺乏症。
Loonen等人（1974）报道了一名患有III型GM1神经节苷脂沉积症的患者，他从8岁时开始出现血管角化瘤，从16岁时开始出现小脑功能障碍和视力下降，并从22岁时开始出现肌阵挛发作、智力下降和面部粗糙。
Suzuki et al.（1977）报道了两名日本同胞，年龄分别为 34 岁和 30 ，患有成人型 GM1-神经节苷脂沉积症。他们患有进行性锥体和锥体外系疾病，伴有全身肌肉萎缩，但没有畸形或黄斑樱桃红斑点。Suzuki et al.（1978）发现这些患者培养的皮肤成纤维细胞中GM1积累增加。然而，积累量低于在 I 型婴儿疾病患者中观察到的积累量，表明储存物质与疾病严重程度之间存在相关性。Suzuki等（1979）通过细胞互补研究证实，日本成年人存在一种变异形式的β-半乳糖苷酶缺乏症。
Stevenson等（1978）报道了来自2个家庭的3名患有III型GM1神经节苷脂沉积症的患者。所有患者均在 4 岁时发病，但存活至成年期。一名受影响的男孩出现口吃、过度活跃、智力低下、痉挛和共济失调的早期症状。19 岁时的放射检查显示脊柱侧凸、椎板不规则、椎体扁平、股骨头发育不良。另一名儿童在 3 岁时出现行走困难，并逐渐恶化，丧失言语能力，出现舞蹈动作和进行性痉挛。第三名患者在三岁时病情开始恶化。他从未学会清晰地说话，手部动作异常，并表现出智力低下。他有全身性痉挛、手足徐动和僵硬。没有患者出现内脏肿大或黄斑红斑。Stevenson等人（1978）指出，这些患者的表型比通常所见的III型更严重，但比I型和II型轻。
Wenger 等人（1980）描述了一对年龄分别为 19 岁和 25 岁的兄妹，患有共济失调、轻度智力衰退、言语不清、轻度脊椎变化和轻微（如果有的话）内脏肿大。许多亲属（包括父母双方）的半正常值和唾液酸酶的正常水平表明β-半乳糖苷酶的主要缺陷。与婴儿 I 型 GM1 神经节苷脂沉积症没有发生互补，表明它是该疾病的一种变异形式。Chakraborty 等人（1994）提供了 Wenger 等人（1980）报告的家庭的后续情况。38岁的姐姐和32岁的弟弟童年发育正常，但言语发育迟缓或有缺陷。姐姐 19 岁时的神经系统检查显示其关节有缺陷，上下肢协调性受损。38 岁时，她出现了严重的进行性口吃、深部腱反射过度活跃（尤其是腿部）和高弓足。智力、脑神经功能、眼底镜检查均正常。33岁时需要进行双侧全髋关节置换术。弟弟出现进行性构音障碍、中度共济失调、意向性震颤，但颅神经眼底镜检查正常。特征是椎体扁平、进行性后凸和右髋半脱位。双方家族都来自丹麦西部的一个小镇。
Goldman 等人（1981）以及 Kobayashi 和 Suzuki（1981）报道了一名患有 GM1 神经节苷脂沉积症的 27 岁男性，他从 4 岁左右开始经历了缓慢进展的肌张力障碍。肌张力障碍主要影响面部和四肢，最终导致丧失能力。从未观察到肌阵挛、癫痫发作和黄斑樱桃红斑。尸检显示神经元内储存主要位于基底神经节，其中神经元含有圆形、多层包涵体。中枢神经系统的其他区域似乎相对未受影响，尽管在分散的皮质锥体神经元中观察到小的基底扩张，浦肯野细胞树突显示局灶性肿胀。观察到网状内皮系统的空泡细胞，包括脾、骨髓和肠道中的库普弗细胞和组织细胞。生化分析揭示了普遍的 β-半乳糖苷酶缺乏症，伴 GM1 神经节苷脂在基底神经节中的特异性积累。
Uyama等人（1992）描述了3名日本兄弟患有III型GM1神经节苷脂沉积症，表现为肌张力障碍。这些患者的检查年龄分别为 28 岁、31 岁和 33 岁。他们在童年早期就患有构音障碍并伴有面部表情变化。成年后，所有人都患有全身性肌张力障碍，当患者放松地躺着或坐着时，这种肌张力障碍并没有消失。脑成像显示仅在壳核中存在双侧对称的高密度病变。
Yoshida等人（1992）报告了来自10个无关家庭的16名成人GM1神经节苷脂沉积症患者。发病年龄为3至30岁。主要临床表现为持续性肌张力亢进引起的步态和言语障碍。肌张力障碍的姿势、面部表情和帕金森病都很常见。未观察到畸形、内脏肿大和严重精神障碍。
Chakraborty 等人（1994）报道了一名 21 岁的 III 型 GM1 神经节苷脂沉积症患者，他在 3 岁时出现言语困难，并持续严重口吃。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，尤其是腿部，呈剪刀状步态。患者有尿失禁病史。颅神经和眼底镜检查以及智力均正常。磁共振成像显示心室轻度扩大。该患者还被描述为身材矮小和脊柱侧凸。
▼ 生化特征
对 I、II 和 III 型 GM1 神经节苷脂沉积症患者细胞的早期互补研究得出了相互矛盾的结果。尽管不同类型的β-半乳糖苷酶-1突变是由于同一位点的等位基因突变所致，但一些研究表明不同类型之间存在互补性（参见例如Galjaard et al.（1975, 1975）和Koster et al., 1976；Reuser 等，1979）。然而，在详细的综述中，O'Brien和Norden（1977）讨论了不同类型GM1神经节苷脂沉积症之间互补性发现的几种可能的解释，包括三级结构的改变和不同突变单体之间的蛋白质-蛋白质相互作用。O'Brien和Norden（1977）认为互补性的发现并不一定意味着不同类型的GM1神经节苷脂沉积症是非等位基因的。
Taylor 等人（1980）报道了 Stevenson 等人（1978）报道的 2 名患者的生化研究。β-半乳糖苷酶在最适 pH 值、热变性、氯化钠动力学和电泳迁移率方面存在差异，并且与正常情况不同。细胞融合研究中未发现互补作用。作者得出的结论是，这两名患者的 β-半乳糖苷酶基因座具有不同的主要突变，这些突变本质上可能是结构性的。
Mutoh 等人（1988）证明了突变酶的特性发生了改变，并且从患有成人 GM1-神经节苷脂贮积症的患者的肝脏中分离出的酶的表观分子量也发生了改变。研究结果表明，一些成人患者的酶结构发生了改变。
Hoogeveen等人（1986）表明，某些婴儿和成人GM1-神经节苷脂沉积症病例中的突变会干扰前体β-半乳糖苷酶的磷酸化。结果，前体被分泌，而不是被划分到溶酶体中并进一步加工。
▼ 分子遗传学
在Wenger等（1980）报道的受影响同胞中，Chakraborty等（1994）鉴定出GLB1基因中2个突变的复合杂合性（611458.0013；611458.0022）。
Nishimoto等人（1991）在6名患有成人/慢性GM1神经节苷脂沉积症的日本患者中发现了GLB1基因的突变（I51T；611458.0004）。
Yoshida等人（1991，1992）也在日本成人GM1神经节苷脂沉积症患者中发现了I51T突变。除 1 例外，所有患者均为纯合子。1例患者为R457Q突变复合杂合子（611458.0008）。在临床上，复合杂合子患者比纯合子患者表现出更严重的神经系统表现和更快的临床病程。I51T 等位基因显示出 5.28% 至 7.28% 的残余酶活性，而复合杂合子患者的残余酶活性为 4.24%。导致残留酶活性的突变似乎与临床表现的严重程度有关，但其他遗传或环境因素也可能对表型产生影响，因为 I51T 纯合子的发病年龄和临床病程存在相当大的差异。
