低磷酸盐性佝偻病，常染色体显性遗传；ADHR

维生素 D 抵抗性佝偻病，常染色体显性遗传
常染色体显性低磷酸血症

常染色体显性低磷性佝偻病（ADHR）是由染色体 12p13 上成纤维细胞生长因子家族成员 FGF23（605380）编码基因突变引起的。

▼ 说明

常染色体显性低磷血症性佝偻病（ADHR）的特点是孤立性肾磷酸盐消耗、低磷血症和异常正常的1,25-二羟基维生素D3（骨化三醇）水平。患者经常出现骨痛、佝偻病和牙脓肿。与X染色体连锁显性低磷性佝偻病（XLH; 307800），ADHR 显示出不完全的外显率，发病年龄不同（儿童到成人），并且在极少数情况下磷酸盐消耗缺陷得到了解决（Econs et al., 1997）。

另见低磷血症性骨病（146350）。

低磷性佝偻病的遗传异质性

其他形式的低磷血症性佝偻病包括常染色体隐性遗传形式，即由染色体4q21上的DMP1基因（600980）突变引起的ARHR1（241520）和由染色体6q23上的ENPP1基因（173335）突变引起的ARHR2（613312）。X染色体连锁显性形式（XLHR; 307800）是由PHEX基因（300550）突变引起的，X染色体连锁隐性形式（300554）是由CLCN5基因（300008）突变引起的。

低磷血症性佝偻病的临床变异

低磷血症性佝偻病可由维生素 D 代谢或作用障碍引起（参见 VDDR1A, 264700）。一种低磷血症性佝偻病伴高钙尿症（HHRH；241530）是由SLC34A3基因（609826）突变引起的，有证据表明一种低磷血症性佝偻病伴甲状旁腺功能亢进症（612089）可能是由导致α-klotho水平升高的易位引起的（KLOTHO; 604824）。

▼ 临床特征

Harrison等（1966）报道了一名患有低磷血症的兄弟和2名姐妹，其父亲患有低磷血症、严重骨软化和生长迟缓，其母亲则正常（另见Bianchine等，1971）。对家庭的追踪（Harrison and Harrison，1979）指出，父亲小时候患有低磷酸盐性佝偻病和骨软化症，并进行了截骨术。成年后，父亲患有活动性骨软化症，伴有臀部、腿部和颈部的剧烈疼痛。几起车祸和其他外伤导致了骨骼的损伤。50 岁时，他只能拄着拐杖行走，双髋活动受限，颈椎关节面融合。他有4个孩子，其中2个女儿和1个儿子受到影响。大女儿生下了一个受影响的儿子。3 个月大时，血清碱性磷酸酶升高，随后出现低磷血症和与治疗依从性不足相关的活动性佝偻病。

Econs和McEnery（1997）报道了来自俄亥俄州南部的一个大家族，其中23人患有低磷酸盐性佝偻病，以常染色体显性模式遗传，跨越5代。患者可分为两类：青春期后出现肾磷酸盐消耗的患者和儿童时期出现肾磷酸盐消耗和佝偻病的患者。每组的患者人数相等。9 名患者均为女性，年龄在 14.5 岁至 45 岁之间，表现为骨痛、疲劳和虚弱。尽管有几名患者出现假性骨折和/或应力性骨折，但没有人有佝偻病或下肢畸形病史。所有人都患有低磷血症，其中一些女性在怀孕后不久就出现了这种情况。维生素 D 和磷酸盐治疗使许多患者的临床症状得到改善。9名年龄在1至3岁之间的患者均出现佝偻病和低磷血症。其中两名患者均为男性，后来在青少年中后期失去了肾脏磷酸盐消耗缺陷。对所有患者的其他研究显示血清 1,25-二羟基维生素 D3 异常正常。Econs和McEnery（1997）指出ADHR在临床上与X染色体连锁低磷血症相似，具有不完全外显、延迟发作和磷酸盐消耗缺陷偶尔消退的独特特征。

▼ 遗传

Wilson等人（1965）报道了一项由患有典型维生素D抵抗性佝偻病的女性先证者发起的家庭研究。只有先证者受到临床影响，但尽管父母的血磷正常，但许多远亲患有低磷血症。观察到低磷血症的父子遗传。尽管正常的父母及其作为远房表兄弟姐妹的关系表明常染色体隐性遗传，但作者倾向于外显率降低的常染色体显性遗传。

Winters 等人（1958）在他们的文献综述中指出了“维生素 D 抗性佝偻病”在男性之间遗传的报道，这可能是低磷血症性骨病的一个例子（146350）。Pak 等人（1972）也报道了一种可能是常染色体显性遗传的维生素 D 抵抗性佝偻病。

▼ 临床管理

Brickman等人（1973）发现，对于ADHR和XLH，单独使用1,25-二羟基胆钙化醇治疗是无效的。

Econs 和 McEnery（1997）报道了用磷酸盐和高剂量维生素 D 成功治疗 ADHR。

▼ 测绘

通过对一个患有常染色体显性低磷血症性佝偻病的大家族进行全基因组搜索，Econs等人（1997）在染色体12p上确定了一个候选疾病位点，称为ADHR。使用仅受影响分析对所选标记进行两点 Lod 评分，对于 12p13.3 中的 VWF（613160），在 theta = 0.0 处为 5.65；对于 CD4（186940），在 theta = 0.0 处为 3.73。多点连锁分析显示标记D12S100和D12S397之间有18 cM的间隔（最大多点lod得分为8.13）。此外，没有证据表明 ADHR 与包含 2 种已知的钠依赖性无机磷酸盐协同转运蛋白的基因组区域之间存在联系：5q35，SLC34A1 基因的位置（182309）；6p，SLC17A1基因的位置（182308）。

▼ 细胞遗传学

Holm 等人（1997）观察到一位女性患者患有明显散发性低磷血症和明显平衡的从头 9;13 易位。断点位于 9q22 和 13q14。参见 612089。

▼ 分子遗传学

ADHR Consortium（2000）在4个不相关的ADHR家族受影响成员中，鉴定出FGF23基因中的3种不同的错义突变（参见例如605380.0001-605380.0002）。其中三个家族已由 Econs 和 McEnery（1997）、Bianchine 等人（1971）和 Rowe 等人（1992）报道。这些突变代表了人类 FGF 基因中发现的第一个突变。

关联待确认

有关常染色体显性低磷血症性佝偻病（参见例如 193100）与 SGK3 基因突变之间可能关联的讨论，请参见 607591.0001。