神经退行性，儿童期发病，压力诱发，伴有不同程度的共济失调和癫痫发作; CONDSIAS

有证据表明应激诱发的儿童期神经变性伴变异性共济失调和癫痫发作（CONDSIAS）是由染色体 1p34 上 ADPRHL2 基因（610624）的纯合突变引起的。

▼ 说明

应激诱发的儿童期发病的神经退行性变（CONDSIAS）是一种常染色体隐性遗传神经退行性疾病，在正常早期发育后的生命最初几年发病。患者因压力（例如感染或发热性疾病）而出现周期性发作的恶化。严重程度差异很大：一些患者在生命早期出现癫痫发作，与发育里程碑的丧失和儿童早期猝死有关，而另一些患者则在晚年出现肌肉无力、步态共济失调、言语障碍、更微妙的临床恶化，和认知能力下降。神经系统受累包括步态共济失调、与小脑萎缩相关的小脑体征、广泛性脑萎缩、智力发育受损、听力损失和周围神经病变（Ghosh 等人总结，2018）。

▼ 临床特征

Ghosh et al.（2018）报告了6个无血缘关系的家庭，其中5个被确定为近亲结婚，1个父母来自西西里岛的同一个小村庄，在儿童时期患有明显的神经退行性疾病，但早期发育正常，有一定的言语和运动能力获得。在大多数情况下，神经变性与生理应激有关，例如感染或癫痫发作。受影响最严重的家庭（家庭1）包括来自阿联酋的9名儿童，其中7人死亡年龄在2岁至15岁之间。该家族的所有患者均在 1 至 2 岁时出现癫痫发作，随后出现发育停滞和里程碑丧失。其中一名患者的详细病史表明，他有周期性的意识低落和通气不足，并进一步丧失了里程碑。该患者的其他特征包括肌肉活检中的 II 型纤维萎缩、神经活检中的轴突缺失以及大脑和小脑萎缩。他最终需要呼吸机和饲管，并于 9 岁时因呼吸衰竭去世。这个家庭中的其他几名受影响的儿童在正常活动（例如吃饭、玩耍或睡觉）中突然死亡。随后又确认了来自 5 个家庭的 7 名患者。这些患者的年龄从2岁到16岁不等；其中 1 名患者在 6 岁时在睡梦中死亡。其中 3 名患者在生命的最初几年出现全身性多灶性癫痫发作，但 4 名患者没有癫痫发作。值得注意的是，在 1 个家庭（家庭 4）中，1 名同胞出现癫痫发作，而另一名同胞则没有。这些患者有小脑体征，包括共济失调、构音障碍、辨距困难、震颤和异常眼球运动，如斜视、眼球震颤、低度眼跳和外眼肌麻痹，提示脑干功能障碍。不太常见的特征包括 II 型纤维萎缩和骨骼肌活检的纤维类型变异、足底伸肌反应、肌肉无力、舌肌颤动、听力损失以及轴突或脱髓鞘性感觉运动性多发性神经病。尽管有 1 名患者在 15 岁时认知能力正常，但大多数患者存在轻度整体发育迟缓，伴有轻度智力发育迟缓。大多数患者的脑部影像学检查显示小脑萎缩；有些人患有脊髓萎缩和非特异性白质异常。

Danhauser et al.（2018）报告了来自8个无关家庭的12名患者，其中4名是近亲家庭，患有CONDSIAS。患者年龄从22个月到32岁不等，其中7人死亡年龄在1岁到30岁之间。在早期正常发育后，大多数患者在生命的最初几年出现发育迟缓或言语迟缓，尽管少数患者在生命的第一个十年出现较晚。患者出现偶发性感染或压力相关的神经功能恶化，影响运动和认知功能。特征包括步态障碍、共济失调、肌张力障碍姿势、肌肉无力、肌张力减退、面部表情扭曲和呼吸功能不全（有时需要机械通气）。许多人表现出发育退化和行走能力丧失，以及不同程度的认知能力下降和构音障碍。5 名患者有眼科异常，如视力障碍、眼球震颤或斜视，1 名患者有感音神经性听力损失，6 名患者有癫痫发作，8 名患者脑成像显示小脑萎缩。电生理检查显示 6 名患者存在轴突多发性神经病。其他更多变化的特征包括获得性小头畸形和身材矮小。

▼ 遗传

Ghosh等人（2018）报道的CONDSIAS在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Ghosh 等人（2018）在来自 6 个不相关且大多为 CONDSIAS 的近亲家庭的受影响个体中发现了 ADPRHL2 基因的纯合突变（610624.0001-610624.0006）。有 2 个无义突变、1 个移码突变和 3 个错义突变影响 ADP-核糖基-糖水解酶结构域中高度保守的残基。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。一种无义突变的表达（Q334X；610624.0001）在大肠杆菌中未检测到蛋白质，对患者细胞的分析显示不存在该蛋白质，这与功能完全丧失一致。一种错义突变的表达（T79P；610624.0003）在大肠杆菌中显示它会导致蛋白质不稳定，表明错义突变可能会产生功能丧失效应。尚未对变异体和患者细胞进行进一步的功能研究。Ghosh等人（2018）提出，聚ADP核糖（PAR）的积累或PAR修饰的逆转失败可能触发细胞死亡反应级联，导致进行性神经退行性变。

Danhauser 等人（2018）在来自 8 个不相关的 CONDSIAS 家族患者中鉴定出 ADPRHL2 基因中的 5 个不同的纯合突变（参见例如 610624.0007 和 610624.0008）。存在1个错义突变（V335G；610624.0007），1个无义，2个移码，和一个剪接位点突变。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分开。来自 2 名不相关患者的成纤维细胞显示出检测不到的 ADPRHL2 蛋白，以及 ADP-核糖的细胞去除受损、PAR 积累，并且与野生型相比，在过氧化氢应激时活力降低。野生型 ADPRHL2 和 PARP1（173870）抑制剂可以挽救活力和 PAR 积累的降低。这些发现与导致功能丧失的突变一致，并暗示蛋白质 ADP 核糖基化后紊乱是一种致病机制。

▼ 动物模型

Ghosh 等人（2018）证明，果蝇 ADPRHL2 旁系同源基因 Parg 的敲低会导致果蝇在氧化条件下的存活率降低，当在神经元中表达时，也会对神经元存活产生类似的不利影响。Parg 部分失活的果蝇可以存活，但表现出进行性神经变性、运动能力下降和寿命缩短。野生型 Parg 和野生型人 ADPRHL2 的表达挽救了表型。用米诺环素处理突变果蝇，抑制 PARP（PARP1; 173870）活性，导致表型的剂量依赖性拯救。