眼咽远端肌病 1；OPDM1
眼咽远端肌病；OPDM
累及远端和呼吸系统的面眼咽肌病；FOLP-DR
此处使用数字符号（#）是因为有证据表明眼咽远端肌病-1（OPDM1）是由染色体 8q22 上 LRP12 基因（618299）5 素非翻译区的杂合三核苷酸重复扩增（CGG）引起的。
▼ 说明
眼咽远端肌病-1（OPDM1）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为成人发病的眼睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉无力、肢体远端肌肉无力和萎缩，以及咽部受累，导致吞咽困难和构音障碍。骨骼肌活检显示肌病性改变，伴有边缘空泡。该疾病在肌肉受累和严重程度方面有不同的表现（Ishiura 等人，2019 年总结）。
眼咽远端肌病的遗传异质性
另见 OPDM2（618940），由染色体 19p13 上的 GIPC1 基因（605072）中的三核苷酸重复扩增引起，以及 OPDM3（619473），由染色体 1q21 上的 NOTCH2NLC 基因（618025）中的三核苷酸重复扩增引起。
眼咽肌营养不良症（OPMD；164300）是一种具有重叠特征的类似疾病。它是由 PABPN1 基因中类似的杂合三核苷酸重复扩展引起的（602279）（Durmus 等人总结，2011）。
▼ 临床特征
Satoyoshi和Kinoshita（1977）描述了4个患有眼咽肌病的家族，其特征是成人发病的缓慢进行性上睑下垂和眼外麻痹，咬肌、面部和延髓肌无力，以及四肢远端无力。1例尸检中，中枢及周围神经系统未见明显变化。每个家庭中有 1 名患者的肌肉活检标本显示肌病模式。
Uyama等人（1998）报道了2名近亲兄弟所生的日本兄弟患有眼咽远端肌病。两人的胫骨前肌均出现无力症状，分别在 40 岁和 35 岁时开始出现。不久之后，他们出现上肢远端无力、足下垂、眼睑下垂、眼外肌麻痹、面部肌肉无力、鼻音和吞咽困难。进一步研究显示反射消失、血清肌酸激酶中度升高、肌源性肌电图改变但无肌强直。临床表型与 Satoyoshi 和 Kinoshita（1977）报道的相似。骨骼肌活检显示有小角纤维和边缘空泡，其中 1 例出现频率为 3%，另一种出现频率为 6%，还有自噬空泡和 15 至 18 nm 细胞质内含物。4例伴边缘空泡远端肌病（DMRV；DMRV）表型比较 605820）和36例OPMD（164300）表明日本兄弟的疾病是明显的。DMRV 患者没有眼咽肌受累，OPMD 患者没有明显的远端肌肉受累。在组织学比较中，日本兄弟在活检中没有发现 OPMD 特异性核内包涵体，但有一些与 DMRV 相似的超微结构特征，即存在边缘空泡和 15 至 18 nm 细胞质包涵体。Uyama et al.（1998）得出结论，OPDM 是一种独特的疾病。
Van der Sluijs 等人（2004）报道了对 2 名患有 OPDM 的荷兰同胞进行 25 年的随访。姐姐在 25 岁时出现下肢远端无力、下垂和吞咽困难，而哥哥则在十几岁时出现下垂。两者的疾病进展都很缓慢，最终包括上睑下垂、眼外肌麻痹、导致肌病面容的面部肌肉无力以及腿部和手臂的远端肌肉无力和萎缩。46 岁时，姐姐在户外使用轮椅，呼吸流量减少。弟弟因肺炎去世，享年55岁。当时，他坐在轮椅上，双腿低张性麻痹，双臂麻痹，外眼肌完全麻痹。Van der Sluijs et al.（2004）得出结论，OPDM 是一种与 OPMD 不同的疾病。
Durmus等（2011）报告了来自9个无关土耳其家庭的47名OPDM患者。平均发病年龄22.1岁（范围7～50岁），多数表现为上睑下垂和不同程度的眼肌麻痹。病程超过 5 年的患者往往会出现面部肌肉萎缩，特别是口轮匝肌、颧骨和颧骨肌肉。其他肌肉的参与也有更多变化。34 名病程超过 5 年的患者表现出缓慢进行性无力，最初影响远端肌肉。然而，在疾病早期检查的 4 名患者有明显的近端肌肉无力，尤其是下肢。9 名患者没有骨骼肌无力；3 名患者在发病后 15 年、21 年和 27 年时坐轮椅。大多数人有严重的吞咽困难，导致体重减轻和构音障碍。其他常见特征包括舌头无力、上腭高和声带弯曲。两名患者患有感音神经性听力损失，三名患者患有听力受损。13 名患者有一些呼吸系统受累的证据，即使是在疾病的早期阶段。直到疾病晚期才发现胸锁乳突肌无力。血清肌酸激酶水平正常或升高，肌电图显示肌病性改变，偶有肌强直放电。12 名患者的骨骼肌活检显示肌病性改变，伴有边缘空泡。三名患者的超微结构检查显示含有多层结构的自噬液泡。分子遗传学研究排除了PABPN1基因（602279）的病理性重复扩增，连锁分析排除了已知与各种肌营养不良和肌病有关的多个基因。Durmus 等（2011）提出术语“伴有远端和呼吸系统受累的面眼咽喉肌病”或 FOLP-DR，以更好地描述这种疾病的特征。
Ishiura等人（2019）报道了9名无亲属关系的家族性OPDM1日本患者和另外13名散发性OPDM1日本患者。诊断是通过骨骼肌活检得出的，结果显示肌病性改变，伴有边缘空泡；PABPN1 基因的致病性重复扩增被排除。没有提供详细的临床特征，但患者成年后出现上睑下垂、眼外肌和咽肌无力，包括吞咽困难。未观察到大脑白质受累。
▼ 遗传
Ishiura等人（2019）通过对其研究的OPDM家系进行遗传分析，证实了OPDM1为常染色体显性遗传。
Satoyoshi和Kinoshita（1977）报道了4个眼咽肌病家系，其遗传模式符合常染色体显性遗传。他们的一个家庭有3代人受累，并存在男性间遗传。
异质性
OPDM 家族中已有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种模式的报道。Durmus等（2011）在9个土耳其无亲缘关系的OPDM家族中发现，5个家族的遗传模式符合常染色体显性遗传，1个家族的遗传模式符合常染色体隐性遗传。无法确定其余 3 个家庭的模式。
▼ 分子遗传学
Ishiura等人（2019）在9名无关的日本家族性OPDM1患者和另外13名散发性OPDM1日本患者中，在LRP12基因（618299.0001）的5-prime非翻译区中发现了杂合三核苷酸重复扩增（CGG）。该突变是通过全基因组测序和直接搜索三核苷酸重复扩增在1个家族（家族F7967）的指标患者中发现的，并通过RP-PCR分析得到证实，并与该家族中的疾病分离。4 名患者的白细胞 Southern blot 分析显示重复序列扩增约 280 或 380 bp（超过 90 个重复序列）。对来自这些患者的类淋巴母细胞系的进一步分析表明，扩增重复序列的体细胞不稳定性。在 1,000 个对照中，LRP12 的重复单元数量在 13 至 45 之间，尽管 2 个对照（0.2%）的重复单位有所扩大。3 个家族的单倍型分析表明存在创始人效应。没有进行额外的功能研究和患者细胞的研究。作者假设 RNA 介导的毒性是其致病机制。在具有相似表型的其他患者中没有发现扩大的重复序列，这表明存在遗传异质性。
