牙釉蛋白; AMELX
ALGN
AMG
AMGL
HGNC 批准的基因符号：AMELX
细胞遗传学定位：Xp22.2 基因组坐标（GRCh38）：X:11,293,413-11,309,588（来自 NCBI）
▼ 说明
牙釉质是牙齿的最外层覆盖物，也是体内最坚硬的组织，含有牙釉质（606585）和釉原蛋白。釉原蛋白是由成釉细胞分泌的高度保守的蛋白质，构成釉质有机基质的 90%。随着蛋白质被消化和去除，矿物晶体以组织良好的棱柱图案生长（Gibson et al., 2001）。
▼ 克隆与表达
Nakahori等人（1991）在研究从人类Y染色体克隆的DNA片段的过程中，发现了一个在哺乳动物进化中特别保守的克隆。在 X 染色体上发现了同源序列。这些序列与先前测序的小鼠和编码牙釉蛋白的牛的 cDNA 克隆同源。在 X 和 Y 序列中均鉴定出三个外显子。Salido等人（1992）对雄性牙芽发育的研究表明，AMGX和AMGY（410000）基因都具有转录活性。给出了两个基因的启动子区域和预测的蛋白质序列。Catalano-Sherman等人（1993）从主要的28-kD牙釉蛋白中获得了蛋白质序列，并从人胎儿牙芽文库中分离了cDNA。该cDNA对应于Salido等人（1992）鉴定的X染色体序列，其与Y染色体蛋白的不同之处在于删除了密码子29处的甲硫氨酸。
▼ 基因结构
Iwase et al.（2007）确定AMELX以相反的方向存在于ARHGAP6（300118）的内含子1中。
▼ 测绘
Lau et al.（1987）使用小鼠釉原蛋白cDNA（Snead et al., 1985）对小鼠/人体细胞杂交体中的基因进行定位。一致性分析表明该基因位于Xp的远端部分。Lau et al.（1989）改进了对Xp22.3-p22.1的分配，并通过与含有各种缺失的人类小鼠杂交细胞的DNA杂交，将相应的y染色体连锁基因定位在着丝粒附近，可能在Yq11区域。 X 和 Y 染色体。这些染色体分配与牙釉蛋白基因参与牙釉质发育不全的X染色体连锁类型以及Y染色体位置可能参与调节牙齿大小和形状的假设一致（见314240）。小鼠中的基因似乎仅位于 X 染色体上（Chapman et al., 1991），并且是小鼠 X 染色体遗传图谱中最远端的基因座，位于 X:Y 配对区域的近端。
▼ 分子遗传学
通过Southern印迹分析，Lagerstrom等人（1991）证明，在患有釉质生成不全症（301200）的男性中，釉原蛋白基因（300391.0001）存在超过5 kb的缺失。
Lahn和Page（1999）提出，人类X染色体有4个不同的进化层，X染色体与Y染色体的分化是一次从一个层开始的。该假设基于以下观察：X 和 Y 同源（或更准确地说配子同源）基因座之间同义位点的序列差异平均程度在第 4 层中约为 10%，而第 3 层中为 30%，第 3 层中为 50% 2，100% 在第 1 层。第 4 层在 X 染色体短臂区域跨越约 20 兆碱基，以 AMEL 基因座和假常染色体边界-1（PAB1）为界。
Wright（2006）列出了 AMELX 基因中导致 X染色体连锁釉质发育不全的 14 个突变。
▼ 进化
Iwase et al.（2003）测定了5种灵长类动物和3种其他哺乳动物的AMEL基因的基因组序列。为了确认 AMEL 位点在非人类灵长类动物性染色体上的位置，他们通过 FISH 绘制了位置图。此外，他们检查了人类 X 染色体和 Y 染色体之间序列差异的模式和程度，发现人类 X 染色体短臂的 540 kb DNA 序列与 Y 配子同源序列对齐。对其他 7 种哺乳动物与人类的比较表明，AMEL 基因座的 5 素部分在现存哺乳动物的共同祖先中开始分化，而 3 素部分在不同哺乳动物的物种内孤立分化。边界以内含子 2 中的转座子插入为标志，所有受检物种都有此边界。
Campbell-Staton等人（2021）发现，1972年至1992年的内战期间，莫桑比克戈龙戈萨国家公园内因象牙而偷猎非洲象导致小型或无象动物被选择。大约90%的大象被扑杀在冲突期间，作者观察到，随着战后人口的恢复，无牙雌性的数量增加了 3 倍。无牙雌性的后代性别比例也存在偏差，约为 66% 为雌性，这表明可能涉及对雄性致命的 X染色体连锁显性基因。NGS和变异连锁分析显示常染色体位点MEP1A（600388）和X染色体连锁AMELX为候选基因，尽管这两个基因中没有确定的变异。
▼ 命名法
由于AMELX基因突变编号不一致，Hart et al.（2002）提出了基于AMELX标准参考序列的编号系统，用于本条目的等位基因变异部分。
▼ 动物模型
Gibson et al.（2001）培育了牙釉蛋白缺失小鼠。空白小鼠的牙釉质层发育不全，但其元素组成与羟基磷灰石样矿物质一致，这表明牙釉蛋白不是矿物晶体引发所必需的。然而，特征性的棱柱图案完全不存在，表明釉原蛋白在牙釉质组织中的作用。
Barron等人（2010）描述了小鼠Amelx牙釉质细胞外基质蛋白三酪氨酰结构域中的tyr64到his的错义突变。受影响的动物存在严重的牙釉质生物矿化缺陷，与发育中的牙釉质基质中缺乏全长牙釉原蛋白、成釉细胞表型丧失、成釉细胞凋亡增加以及多细胞团块的形成有关。受影响的成釉细胞表达但不能分泌全长釉原蛋白，导致内质网/高尔基体充血。免疫组织化学分析显示受影响细胞中牙釉原和成釉细胞的积累。与单独转染野生型 Amelx、突变型 Amelx 或 Ambn 或同时共转野生型 Amelx 和 Ambn 的细胞相比，Ambn（601259）和突变型 Amelx 在真核细胞系中的共转染显示出细胞内异常和增加的细胞毒性。Barron et al.（2010）假设，通过牙釉蛋白三酪氨酰基序介导的细胞内蛋白质-蛋白质相互作用可能是支撑本例人工智能分子发病机制的关键机制因素。
▼ 等位基因变异体（13个选例）：
.0001 釉质发育不全，1E 型
AMELX、5 KB DEL
Lagerstrom等人（1991）通过Southern印迹分析证明，患有釉质生成不全症（AI1E；AI1E；301200）。该瑞典家族是 Backman 和 Holmgren（1988）描述的系谱 41 以及 Lagerstrom 等人（1990）绘制的家族 B。女性携带者的分子缺陷是杂合的，似乎至少包含该基因的 2 个外显子。通过聚合酶链式反应（PCR）分析验证了缺失的程度。在所分析的 15 名亲属中建立了突变与疾病的分离。Lagerstrom-Fermer 等人（1993）研究了这种缺失的分子基础及其后果。该删除删除了 7 个外显子中的 5 个，从第二个内含子到最后一个外显子。仅保留了成熟蛋白的前 2 个密码子，这与受影响者相对严重的表型一致。该突变似乎是非法重组事件，因为紧邻 2 个断点的 11 个核苷酸位置中有 9 个是相同的。回顾这个家族，Lagerstrom-Fermer 等人（1995）指出，受影响的成员具有正常厚度的牙釉质，但矿化程度较差，因此比正常的更软。这与 9-bp 缺失患者（300391.0003）的牙釉质薄的结果形成对比。他们展示了对比牙齿外观的照片。
.0002 釉质发育不全，1E 型
AMELX、1-BP DEL、155C
X染色体连锁釉质形成不全家系（AI1E; 301200），Aldred等（1992）发现该疾病与AMELX基因外显子5中的一个胞嘧啶缺失有关。删除的效果是改变阅读框并将不合适的TGA终止密码子（蛋白石突变）引入到紧邻删除的3-prime的外显子序列中。检查显示某些个体存在牙釉质发育不全，但在另一些个体中，发育不全的变化很微妙，粗略检查时可能会被忽视。这些患者最显着的变化涉及牙釉质颜色，表明矿化不足。基于这些发现，Aldred等（1992）提出ALGN基因与正常厚度牙釉质的形成和正常矿化过程有关。
该突变的编号（155delC）基于Hart等人（2002）提出的AMELX标准参考序列。
.0003 釉质发育不全，1E 型
AMELX、9-BP DEL
Lagerstrom-Fermer等（1995）描述了ALGN基因外显子2中的9-bp缺失，导致X染色体连锁发育不全性釉质不全（AI1E；301200）。该家族是 Backman 和 Holmgren（1988）描述的系谱 22 以及 Lagerstrom 等人（1990）绘制的家族 A。该突变导致 ALGN 信号肽中 3 个氨基酸丢失和 1 个氨基酸取代。信号肽的缺失可能干扰了 ALGN 在合成过程中的易位，导致受影响的家族成员的牙釉质变薄。Lagerstrom-Fermer et al.（1995）发现了3个报告的信号肽突变导致病理状况的例子：凝血因子X（227600.0005）；加压素基因（192340.0003）；以及甲状旁腺激素基因（168450.0001）。
.0004 釉质发育不全，1E 型
AMELX、1-BP DEL、473C
Lench and Winter（1995）通过PCR和SSCP分析，在一个有3名半合子男性和3名杂合子女性的牙釉质发育不全发育不全型家系中发现了ALGN基因第6外显子第96号密码子的1-bp缺失（C）。 （AI1E；301200）进行了研究。受影响的男性牙釉质薄、光滑、呈淡黄色，牙齿间距宽。杂合雌性的牙釉质薄、呈黄色，有凹坑、凹槽和垂直皱纹。该缺失导致了移码，在密码子 126 处引入了过早终止信号并且缺少末端 18 个氨基酸。
该突变的修订编号（473delC）是基于Hart等人（2002）提出的AMELX标准参考序列的使用。
.0005 釉质发育不全，1E 型
AMELX、THR51ILE
Lench和Winter（1995）使用PCR和SSCP分析来表征分离釉质形成不全症（AI1E；AI1E；301200），4代中有4名患病男性和8名杂合女性。男性先证者的牙齿光滑、薄、棕色、有凹坑的牙釉质，有白色斑驳的区域。杂合雌性的牙釉质很薄，有浅垂直凹槽和白色斑点。在 ALGN 基因的外显子 5 的密码子 3 中发现了 C 到 T 的取代，产生苏氨酸到异亮氨酸的氨基酸变化。
该突变的修订编号（T51I）是基于Hart et al.（2002）提出的AMELX标准参考序列的使用。
.0006 釉质发育不全，1E 型
AMELX、GLU191TER
在一个2代家族中，孤立出釉质形成不全症（AI1E；Lench 和 Winter（1995）对 3 名受影响的男性和 3 名杂合女性进行了研究，使用 PCR 和 SCCP 分析证明 ALGN 基因外显子 6 的密码子 129 中存在 G 到 T 的替换，导致过早停止信号。这会产生截短的 mRNA 和比野生型蛋白短 15 个氨基酸的成熟蛋白。这个家族中受影响的先证者有光滑、薄、淡黄色的牙釉质。他的母亲的牙釉质有垂直的皱纹，他的妹妹的上颌切牙有垂直的斑点。
该突变的修订编号（E191X）是基于使用Hart等人（2002）提出的AMELX标准参考序列。
.0007 釉质发育不全，1E 型
AMELX、PRO70THR
在“S家族”中，X染色体连锁釉质形成不全（AI1E; 301200）首先由 Witkop（1967）和 Sauk 等人（1972）描述，Collier 等人（1997）在牙釉蛋白基因的外显子 6 中发现了一个 208C-A 突变，导致 pro21 到 thr 的取代。受影响的男性牙釉质呈棕色斑驳或毛玻璃样外观，被描述为发育不全。
Hart et al.（2000）在北卡罗莱纳州的 2 个 X 染色体连锁釉质发生家族中发现了相同的突变。该表型与Witkop（1967）所描述的家族几乎相同，所有雄性都有形态相对正常的棕色牙齿。
该突变的修订编号（P70T）是基于Hart et al.（2002）提出的AMELX标准参考序列的使用。
.0008 釉质发育不全，1E 型
AMELX、1-BP DEL、541C
X染色体连锁釉质形成不全家系（AI1E; 301200），Kindelan et al.（2000）鉴定出 AMELX 基因第 6 外显子第 119 号密码子处的胞嘧啶缺失。该缺失导致移码突变，在密码子 126 处引入过早终止信号。所得蛋白质缺少末端 18 个氨基酸。该家族受影响的男性牙釉质薄而光滑，发育不全，偶尔出现混浊。杂合雌性具有正常和发育不全的牙釉质的斑块或脊，通常垂直分布，偶尔出现混浊。家庭成员之间、乳牙列和恒牙列之间以及同一牙列中的一颗牙齿与另一颗牙齿之间的表型存在差异。
该突变的修订编号（541delC）是基于Hart等人（2002）提出的AMELX标准参考序列的使用。
.0009 釉质发育不全，1E 型
AMELX、1-BP DEL、420C
X染色体连锁釉质发育不全（AI1E；AI1E；301200），Greene等人（2002）鉴定出1名受影响的男性先证者及其母亲的AMELX基因第446位胞嘧啶缺失。这种移码突变删除了牙釉蛋白重复部分以及亲水尾部的部分编码区，用包含 9 个半胱氨酸残基的 47 个氨基酸片段替换它们。
该突变的修订编号（420delC）是基于Hart等人（2002）提出的AMELX标准参考序列的使用。
.0010 釉质发育不全，1E 型
AMELX、MET1THR
有5代釉质发育不全史的家族（AI1E；301200），Kim et al.（2004）鉴定了AMELX基因起始密码子中的单碱基对变化。外显子 2 中 ATG 起始密码子变为 ACG 导致苏氨酸氨基酸变为甲硫氨酸。对这个家庭的 11 名成员进行了筛查，所有 5 名受影响的家庭成员都发现了突变，而 6 名未受影响的家庭成员则没有发现突变。其中一名受影响女性的牙齿牙釉质极薄且略显粗糙。下面的牙本质似乎透过牙釉质显现出来，使牙齿呈淡黄色。在受影响的雌性中没有明显的垂直带状图案。在这个家族中研究的唯一受影响的男性的牙冠覆盖了他的所有牙齿，但重建前拍摄的全景照片显示任何牙齿上都没有牙釉质的证据。
.0011 釉质发育不全，1E 型
AMELX、TRP4SER
一个有3代釉质发育不全史的小家庭（AI1E；301200），Kim et al.（2004）发现AMELX基因外显子2的密码子4由TGG（色氨酸）变为TCG（丝氨酸）。受影响的母亲和女儿的牙齿牙釉质很薄，可以在射线照片上轻松识别。牙齿呈淡黄色，但不如M1T（300391.0010）突变的牙齿明显。两只受影响的雌性都表现出薄牙釉质和更正常厚度的牙釉质的交替垂直带的图案。
.0012 釉质发育不全，1E 型，牙齿被雪覆盖
AMELX，96-KB DEL
在土耳其家族的受影响成员中，X染色体连锁釉质形成不全症与特征性雪盖釉质表型分离（AI1E；301200），Hu et al.（2012）鉴定出一个 96,240 bp 的缺失（g.302534_398773del96240），它删除了所有 AMELX 和替代的 ARHGAP6（300118）启动子 1c 和 1d。Hu等人（2012）的RT-PCR分析表明，这些启动子在成釉细胞中不活跃，表明它们的缺失不太可能影响牙齿的发育。
.0013 釉质发育不全，1E 型，牙齿被雪覆盖
AMELX，53 KB DEL
在东欧血统的密歇根血统的受影响成员中，孤立出具有特征性雪盖牙釉质的X染色体连锁釉质发育不全（AI1E；301200），Hu et al.（2012）鉴定出一个 52,654 bp 的缺失（g.363924_416577del52654insA），该缺失删除了所有 AMELX 以及 ARHGAP6 的启动子 1d 和外显子 2。Hu 等人（2012）对小鼠中 Arhgap6 启动子的表达研究得出结论，AMELX 的缺失导致雄性具有特征性的雪盖牙釉质表型，而 ARHGAP6 表达的缺乏并没有明显改变牙釉质缺陷的严重程度。
