ATPase，H+ 转运，溶酶体，V0 子单元 A，异构体 4；ATP6V0A4

ATP 酶，H+ 转运，溶酶体，非催化辅助蛋白 1B；ATP6N1B
ATP6N2
液泡蛋白泵，子单元 2；VPP2

HGNC 批准的基因符号：ATP6V0A4

细胞遗传学定位：7q34 基因组坐标（GRCh38）：7:138,706,294-138,798,196（来自 NCBI）

▼ 说明

液泡型质子泵有助于维持细胞内或特殊质膜上的酸碱稳态。这些泵由 13 个子单元组成，形成 2 个功能域：其中 ATP 水解为质子运动提供能量的 V1 域，以及发生质子易位的膜锚定 V0 域。ATP6V0A4 是形成 V0 结构域的子单元之一（Golder 和 Karet Frankl，2016）。

▼ 克隆与表达

通过对染色体7q33-q34上的候选基因进行测序，确定了一种常染色体隐性遗传性远端肾小管酸中毒（DRTA3；Karet等人（1999）、Smith等人（2000）鉴定了ATP6N1B基因（602722）。ATP6N1B 编码 H（+）-ATP 酶液泡质子泵的推导的 840 个氨基酸、116 kD 肾脏特异性亚型。ATP6N1B 蛋白与其他人类 116-kD 子单元 ATP6N1A（ATP6V0A1; ）分别具有 61% 和 47% 的氨基酸同一性。192130）和OC116（TCIRG1；604592），与大鼠、牛和小鼠 116-kD 子单元有大约 60% 的同一性。与其同源物一样，ATP6N1B 预计具有 2 结构域结构。N 端一半是亲水性的，可能在细胞内，而 C 端一半由 6 个假定的跨膜结构域组成，具有短的细胞内 C 端。Northern 印迹分析表明，仅在成人和胎儿肾脏中存在 3.3 kb ATP6N1B 转录物。人肾皮质的免疫荧光研究表明 ATP6N1B 几乎完全定位于 α 嵌入细胞的顶端表面。

Stover et al.（2002）在胎儿和成人组织标本的耳蜗内发现了ATP6V0A4的表达。

Golder和Karet Frankl（2016）利用LacZ报告基因分析证明Atp6v0a4与Atp6v1c2（618070）和Atp6v0d2（618072）在小鼠嗅上皮和胚胎内脏卵黄囊中表达。Atp6v0a4 也在壶腹部、前列腺肺泡和子宫中表达。

▼ 基因结构

ATP6N1B基因包含23个外显子，编码3个选择性剪接异构体（Smith et al., 2000）。

▼ 测绘

Smith et al.（2000）在染色体7q33-q34上鉴定出ATP6N1B基因。

▼ 分子遗传学

在 9 个患有肾小管性酸中毒的家族中，有 8 个家族的受影响成员中听力正常，与染色体 7q33-q34（DRTA3；602722），Smith et al.（2000）鉴定出ATP6N1B基因的纯合突变（605239.0001-605239.0008）。这些包括无义、缺失和剪接位点改变，所有这些都被预测会截断蛋白质。这些发现说明了 ATP6N1B 在正常载体酸通过肾脏转运至尿液中的重要作用。

Stover等人（2002）在12个患有常染色体隐性远端肾小管酸中毒的家族和11个散发性dRTA病例中，在23名患者中鉴定出19个ATP6V0A4突变（参见例如605239.0009-605239.0010）。其中几名患者，包括 1 名先前发现的剪接位点突变（605239.0003），被发现比患有进行性感音神经性听力损失（267000）和 ATP6V1B1 基因突变（192132）的 dRTA 家族晚出现听力损失。。对先前研究的 ATP6V0A4 队列的回顾显示，1 名患者在 22 岁时出现了轻度感音神经性听力损失。

Vargas-Poussou et al.（2006）发现23名DRTA3患者中有9人患有感音神经性听力损失；2 名患者的发病年龄未知，但另外 7 名患者在 2 个月至 10 岁之间发现听力损失（参见例如 605239.0011）。此外，另外 12 名患者年龄不到 10 ，但可能会出现听力损失。

▼ 动物模型

Norgett et al.（2012）发现Atp6v0a4 -/- 小鼠以预期的孟德尔比例出生并且具有生育能力。然而，与野生型相比，它们在 2 至 3 周龄时体型较小，并且大多数表现出可能的内耳缺陷，并且无法断奶。断奶后幸存下来的 Atp6v0a4 -/- 小鼠通常会突然死亡，并且存活时间不会超过 6 个月。组织学分析显示存活小鼠存在肾脏缺陷。未断奶的 Atp6v0a4 -/- 小鼠出现酸中毒，但即使脱水，仍保留正常的排泄肾功能。Atp6v0a4 -/- 小鼠缺乏听觉脑干反应（ABR），表明存在严重的听力障碍。如果用碱化水处理，大多数 Atp6v0a4 -/- 小鼠都能存活。组织学分析显示Atp6v0a4 -/- 小鼠中存在管状空泡形成，但野生型或Atp6v0a4 +/- 小鼠或用碱化水处理的Atp6v0a4 -/- 小鼠中没有。嗅觉行为测试表明 Atp6v0a4 -/- 小鼠存在嗅觉减退。Norgett et al.（2012）得出结论，Atp6v0a4 -/- 小鼠的表型比 Atp6v1b1 -/- 小鼠更类似于人类 DRTA3，这可能是由于 Atp6v0a4 -/- 使用纯 C57BL6/J 背景所致。小鼠与 Atp6v1b1 -/- 小鼠的混合背景进行比较。

Lorente-Canovas et al.（2013）表明Atp6v0a4 -/- 小鼠的ABRs 阈值显着升高，而Atp6v0a4 +/- 小鼠则正常。Atp6v0a4 -/- 小鼠的内耳耳蜗和内淋巴管显着扩张。Atp6v0a4 -/- 小鼠也缺乏耳蜗内电位，表明耳蜗管侧壁上的血管纹存在功能缺陷。然而，参与电位产生的主要钾通道Kcnj10（602208）和Kcnq1（607542）在Atp6v0a4 -/- 小鼠中强烈表达。Lorente-Canovas et al.（2013）得出结论：ATP6V0A4在听力功能中具有重要作用。

Dickinson等人（2016）在国际小鼠表型联盟（IMPC）创建的1,751个基因敲除等位基因研究中发现，敲除人类ATP6V0A4的小鼠同源基因是纯合致死的（定义为筛选后不存在纯合子小鼠）断奶前至少 28 只幼崽）。

▼ 等位基因变异体（11个选例）：

.0001 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、GLU753TER

土耳其一名6.5岁儿童，诊断为远端肾小管酸中毒（DRTA3；602722）在3周龄时就已产生，Smith等人（2000）在ATP6N1B基因中发现了纯合的glu753-to-ter（Q753X）无义突变。4.5岁时测听正常。C 到 T 的转变引入了提前终止密码子。

.0002 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、GLY820ARG

1例10岁儿童远端肾小管酸中毒，听力正常（DRTA3；Smith et al.（2000）在ATP6N1B基因中发现了gly820-to-arg（G820R）错义突变（G820R）。1岁时诊断出肾小管性酸中毒。

.0003 肾小管酸中毒，远端，3，伴或不伴感音神经性听力损失

ATP6V0A4、IVS17、GA、+1

一名 22 岁巴基斯坦女性，患有远端肾小管酸中毒，听力正常（DRTA3；Smith et al.（2000）在 ATP6N1B 基因的内含子 17 的共有供体剪接位点（见 602722）中发现了一个突变。1周岁时诊断出肾小管性酸中毒。

Stover等人（2002）在一名患有dRTA和迟发性感音神经性听力损失的18岁巴基斯坦妇女（亲属25）中发现了ATP6V0A4基因中的IVS17+1G-A突变。

.0004 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、1-BP 删除、VAL35

一名 14 岁土耳其女性，患有远端肾酸中毒（DRTA3；602722），Smith et al.（2000）发现ATP6N1B基因第35号密码子（缬氨酸）有1个bp的缺失，导致移码，改变了后续的蛋白质序列，并在第40号密码子提前终止。 3个月大；12岁时听力测试正常。

.0005 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、MET580THR

一名 4 岁土耳其男孩，患有远端肾小管酸中毒，听力正常（DRTA3；602722），Smith et al.（2000）在ATP6N1B基因中发现了met580到thr的错义突变。

.0006 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、IVS6、GA、-1

一名 11 岁土耳其女孩，患有远端肾小管酸中毒，听力正常（DRTA3；602722），Smith et al.（2000）鉴定了ATP6N1B基因内含子6中典型受体剪接序列从AG到AA的变化。

.0007 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4，1-BP DEL，GLN276

一名患有远端肾小管酸中毒且听力可能正常的 13 岁沙特阿拉伯男性（DRTA3；602722），Smith et al.（2000）鉴定出ATP6N1B基因（谷氨酰胺）密码子276中1 bp的缺失导致移码和提前终止。

.0008 肾小管酸中毒，远端，3，无感音性听力损失

ATP6V0A4、PRO524LEU

一名 3 岁土耳其男性，患有远端肾小管酸中毒，听力正常（DRTA3；Smith et al.（2000）在 ATP6N1B 基因中发现了 pro524 到 leu 的错义突变（见 602722）。

.0009 肾小管酸中毒，远端，3，伴有感音神经性听力损失

ATP6V0A4、TYR502TER

一名34岁西班牙男性（亲属72）患有远端肾小管酸中毒（DRTA3；602722），Stover et al.（2002）在ATP6V0A4基因中发现了c.1506T-A颠换，导致tyr502-to-stop（Y502X）突变。这种突变在西班牙北部的患者中很常见，表明创始人效应。该患者在33岁时首次被发现患有感音神经性听力损失。他之前的听力图都在正常范围内。

.0010 肾小管酸中毒，远端，3，伴有感音神经性听力损失

ATP6V0A4、ARG807GLN

一名 26 岁西班牙男性（亲属 70）患有远端肾小管酸中毒（DRTA3；602722），Stover et al.（2002）在ATP6V0A4基因中发现了c.2420G-A转变，导致arg807-to-gln（R807Q）突变。2个月大时诊断为肾小管性酸中毒。患者听力严重受损，需要使用助听器。

.0011 肾小管酸中毒，远端，3，伴有感音神经性听力损失

ATP6V0A4，1-BP 删除，2137G

一名 15 岁阿尔及利亚女孩患有远端肾小管酸中毒和感音神经性听力损失（DRTA2；602722），Vargas-Poussou et al.（2006）在ATP6V0A4基因中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.2137delG，NM_130841），导致移码和提前终止密码子（Glu713fsTer765）。她在 1 周岁时被诊断出患有肾小管酸中毒，并在 6 岁时被诊断出听力丧失。