NSE3 同源物，SMC5-SMC6 复合成分；NSMCE3

染色体S元素3同源物的非结构性维持
NSE3
NECDIN 样基因 2；NDNL2
黑色素瘤抗原，G 族，1；MAGEG1

HGNC 批准的基因符号：NSMCE3

细胞遗传学定位：15q13.1 基因组坐标（GRCh38）：15:29,264,989-29,269,822（来自 NCBI）

▼ 说明

NSMCE3 基因编码 SMC5（609386）/SMC6（609387）复合体的一个组成部分，该复合体对于细胞分裂过程中 DNA 损伤和染色体分离的反应至关重要（van der Crabben 等人总结，2016）。

▼ 克隆与表达

通过数据库搜索与NDN（602117）序列相似的基因，Chibuk等（2001）在含有APBA2基因（602712）的BAC克隆上鉴定出NDNL2基因，该克隆已被物理定位到近端15q。NDNL2 ORF 位于单个外显子内，预测有 472 个氨基酸的蛋白质。通过EST数据库检索，Chibuk et al.（2001）也鉴定出了小鼠的直系同源物，其编码推导的279个氨基酸的蛋白质。人类和小鼠蛋白具有 83% 的序列同一性，在 C 端具有最大的序列保守性。序列分析表明，小鼠Ndnl2与预测蛋白Mageg1相同。Northern 印迹分析检测到所有测试的人体组织中都有 1.9 kb 转录物的表达，其中睾丸中的表达最高。老鼠的表达也很普遍。对小鼠以及散发性 Prader-Willi 综合征（176270）和 Angelman 综合征（105830）患者的研究表明 NDNL2 基因的表达没有印记。

▼ 测绘

Chibuk等（2001）通过序列分析，在染色体15q上鉴定出NDNL2基因。通过种间回交分析，他们将小鼠 Ndnl2 对应到与人类染色体 15 保守同线性的区域中的染色体 7。

▼ 基因功能

Taylor等人（2008）通过免疫沉淀和生化分析，鉴定并表征了人类SMC5/SMC6复合物的4个非SMC成分：NSE1（NSMCE1；617263）、NSE2（NSMCE2；617246）、NSE3 和 NSE4（参见 NSE4A 或 NSMCE4A、612987）。除 SUMO 连接酶 NSE2 外，任何组件的消耗都会导致所有其他组件的降解。此外，NSE1 或 NSE4A 的消耗会导致对甲磺酸甲酯的敏感性。

▼ 分子遗传学

来自2个不相关家庭的4名儿童患有肺病、免疫缺陷和染色体断裂综合征（LICS；van der Crabben et al.（2016）在NSMCE3基因（L264F, 608243.0001和P209L, 608243.0002）中鉴定出纯合或复合杂合错义突变（L264F, 608243.0001）。这些突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。两个家族的患者细胞均显示出检测不到的 NSMCE3 水平，以及 SMC5（609386）和 SMC6（609387）水平下降。体外研究表明，L264F 突变取消了 NSMCE3 与 NSMCE4（612987）的结合，P209L 突变取消了与 NSMCE4 和 NSMCE1（617263）的结合。患者细胞对基因毒素的敏感性增加，并且由于同源重组缺陷而导致 DNA 修复受损。非同源重组以及 V（D）J 重组是正常的。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 肺部疾病、免疫缺陷和染色体断裂综合征

NSMCE3、LEU264PHE（rs199905054）

2 名同胞，由荷兰裔远亲父母所生，患有肺病、免疫缺陷和染色体断裂综合征（LICS；van der Crabben et al.（2016）在NSMCE3基因中鉴定出纯合的c.790C-T转换（rs199905054），导致保守残基处被leu264替换为phe（L264F）。 617241）。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，并通过桑格测序证实，并与家族中的疾病分离。该变异在多个对照数据库中出现频率较低，其中包括欧洲人中的 ExAC（4.5 x 10（-5））；2015 年 8 月），在荷兰的频率为 0.003。随后发现来自一个不相关家庭的两个患有类似疾病的同胞是 NSMCE3 基因中 2 个错义突变的复合杂合子：L264F 和 c.626C-T 转换，导致 pro209 到 leu（P209L；608243.0002）MAGE（见300016）结构域中保守残基的取代。这些突变通过桑格测序得到证实，并与家族中的疾病分开。ExAC数据库中未发现P209L变体，体外研究表明它可能导致NSMCE3的C端截短。分子模型预测这两种错义突变都会破坏蛋白质的稳定性，两个家族的患者细胞均显示出检测不到的 NSMCE3 水平，以及 SMC5（609386）和 SMC6（609387）水平下降。体外研究表明，L264F 突变取消了 NSMCE3 与 NSMCE4 的结合，P209L 突变取消了与 NSMCE4 和 NSMCE1 的结合。患者细胞对基因毒素的敏感性增加，并且由于同源重组缺陷而导致 DNA 修复受损。非同源重组以及 V（D）J 重组是正常的。

.0002 肺部疾病、免疫缺陷和染色体断裂综合征

NSMCE3、PRO209LEU

讨论 NSMCE3 基因中的 c.626C-T 转换（c.626C-T, NM_138704.3），导致 pro209 到 leu（P209L）的取代，该取代在 2 名同胞的复合杂合状态中发现肺部疾病、免疫缺陷和染色体断裂综合征（LICS；van der Crabben et al.（2016）的文章（617241），参见608243.0001。（在van der Crabben et al.（2016）的文章中，核苷酸变化在图1M中报告为c.626C-T，但作为G文中-到-A的过渡。）