PIEZO-型机械敏感离子通道组件 1; PIEZO1

具有序列相似性的家族38，成员A；FAM38A
β-淀粉样蛋白处理诱导的膜蛋白；MIB

HGNC 批准的基因符号：PIEZO1

细胞遗传学定位：16q24.3 基因组坐标（GRCh38）：16:88,715,338-88,785,220（来自 NCBI）

▼ 说明

Piezos 是在不同物种中保守的大型跨膜蛋白，均具有 24 至 36 个预测的跨膜结构域。“Piezo”源自希腊语“piesi”，意思是“压力”。PIEZO1 基因编码的蛋白质可在各种细胞类型中诱导机械激活（MA）电流（Coste 等人总结，2010）。PIEZO1 在循环过程中红细胞体积的调节中发挥着至关重要的作用（Karamatic Crew 等人总结，2023）。

▼ 克隆与表达

通过扣除大鼠β-淀粉样蛋白的数据库分析（参见APP；104760）诱导星形胶质细胞mRNA，然后筛选β淀粉样蛋白处理的大鼠星形胶质细胞cDNA文库，Satoh等（2006）克隆了Fam38a，他们将其称为Mib。他们利用基于KIAA0233序列的寡核苷酸引物，利用RACE和RT-PCR分离了相应的人类cDNA（Nagase et al., 1996）。推导的 2,090 个氨基酸的人 FAM38A 蛋白包含一个信号序列、24 个跨膜结构域，并与大鼠 Fam38a 具有 83.1% 的氨基酸一致性。Northern印迹分析检测到大鼠Fam38a在肺和肾中中等表达，在心脏、脾脏和肝脏中弱表达。双免疫荧光研究将大鼠 Fam38a 与 Serca2（ATP2A2；108740）和β-COP（COPB；600959），分别为内质网（ER）和ER-高尔基中间室的标记。对人脑切片的原位杂交分析检测到 FAM38A 在神经元中表达，但在静止星形胶质细胞中未检测到。相比之下，阿尔茨海默病（AD；104300）患者在位于经典老年斑周围的大约一半的活化星形胶质细胞中显示 FAM38A 表达。Satoh等人（2006）提出星形胶质细胞中FAM38A mRNA的诱导可能与β淀粉样蛋白的产生有关。

Coste等人（2010）利用成人小鼠组织中的定量PCR确定Piezo1 mRNA在肺、皮肤和膀胱中表达最高。在所有测试的组织中都观察到表达。Coste et al.（2010）确定Piezo1蛋白位于质膜或其附近。

Zarychanski et al.（2012）通过对人红细胞血影进行基于质谱的蛋白质组学分析，证实人红细胞膜中存在PIEZO1长亚型。

Andolfo等人（2013）分析了小鼠胚胎发育过程中Piezo1的表达，观察到Piezo1 mRNA从胚胎第9.5天到第15.5天逐渐增加，并持续到出生。此外，他们还证明了 PIEZO1 多肽在人类和小鼠的成年红细胞膜中表达。对人 17 周胎儿组织的免疫组织化学分析显示，肝成红细胞中存在强烈的细胞质和膜信号，脾浆细胞中存在阳性细胞质染色模式。Andolfo等（2013）在17周胎儿腹膜淋巴管中观察到明显的信号，而健康成人腹膜淋巴管中不存在PIEZO1免疫反应性；作者表示，这一观察结果提供了 PIEZO1 突变与围产期水肿之间的第一个联系（参见分子遗传学）。

▼ 生化特征

冷冻电子显微镜

Ge等人（2015）以4.8埃的分辨率确定了全长（2,547个氨基酸）小鼠Piezo1的冷冻电镜结构。Piezo1 形成约 900 kD 的三聚螺旋桨状结构，其细胞外结构域类似于 3 个远端叶片和一个中央帽。每个子单元跨膜区域有 14 个明显解析的片段。这些部分形成 3 个外围翼和一个包围潜在离子传导孔的中心孔模块。相当灵活的细胞外叶片区域通过 3 个长梁状结构连接到中央细胞内区域。Ge等人（2015）得出的结论是，这种三聚体结构表明Piezo1可能使用其外围区域作为力传感器来门控中心离子传导孔。

Saotome et al.（2018）报道了小鼠 Piezo1 三聚体的高分辨率冷冻电镜结构。该去污剂溶解的复合物采用3叶片螺旋桨形状，具有弯曲的跨膜区域，每个原聚体含有至少26个跨膜螺旋。柔性螺旋桨叶片可以采用不同的构造，并由一系列 4 跨膜螺旋束组成，作者将其称为压电重复。羧基末端结构域排列在中央离子孔上，通道通过胞质溶胶中的收缩而关闭。扭结的螺旋梁和锚定域将压电重复序列与孔连接起来，并准备好以变构方式控制门控。

赵等人（2018）确定了小鼠 Piezo1 的 3 叶片、螺旋桨状电子冷冻显微镜结构，并在功能上揭示了其力传导组件。赵等人（2018）发现了9个重复单元，每个单元由4个跨膜螺旋组成，他们将其称为跨膜螺旋单元（THU），它们组装成高度弯曲的叶片状结构。最后一个跨膜螺旋封闭一个疏水孔，随后是 3 个细胞内开窗位点和含有孔性质决定残基的侧入口。中心区域形成一个90埃长的细胞内梁状结构，该结构经历杠杆状运动，通过C端结构域、类似锚定结构域和外螺旋的界面将THU连接到孔。删除远端 THU 中的细胞外环或突变束中的单个残基会损害 Piezo1 的机械激活。赵等人（2018）得出的结论是，Piezo1拥有独特的38次跨膜螺旋拓扑结构和指定的机械传导组件，从而实现了杠杆式机械传动机制。

Lin等人（2019）利用冷冻电镜技术表明PIEZO1在不同大小的脂质囊泡中采用不同程度的曲率。他们利用高速原子力显微镜分析了云母表面膜中 PIEZO1 在受力作用下的变形能力，结果表明 PIEZO1 可以可逆地压平到膜平面中。通过近似施加的绝对力，Lin 等人（2019）估计了 PIEZO1 机械弹簧常数的一系列值。两种显微镜方法都证明 PIEZO1 可以将其形状变形为平面结构。作者得出的结论是，这种变形可以解释横向膜张力如何转化为自由能的构象依赖性变化，以响应机械扰动来控制 PIEZO1 通道。

▼ 测绘

Nagase等人（1996）利用辐射杂交细胞系和人类/啮齿动物杂交细胞系，将FAM38A基因（KIAA0233）定位到染色体16。

▼ 基因功能

Coste et al.（2010）描述了神经母细胞瘤细胞系中快速适应的机械激活（MA）电流。候选基因的表达谱和RNA干扰敲低鉴定出Piezo1（FAM38A）是这些细胞中MA电流所必需的。Piezo1和相关的Piezo2（FAM38B；613629）是脊椎动物多次跨膜蛋白，在无脊椎动物、植物和原生动物中具有同源物。小鼠 Piezo1 和 Piezo2 的过度表达诱导了 2 个动力学上不同的 MA 电流。Piezos 在多种组织中表达，背根神经节神经元中 Piezo2 的敲除可特异性降低快速适应的 MA 电流。Coste等人（2010）提出Piezos是MA阳离子通道的组成部分。

Coste et al.（2012）表明，小鼠Piezo1和Piezo2在细胞中诱导机械激活的阳离子电流。他们表明，果蝇压电也会在细胞中诱导机械激活电流，但通过的通道具有明显不同的孔特性，包括对孔阻滞剂钌红的敏感性和单通道电导。Piezo1 组装成大约 120 万道尔顿的同源寡聚物，没有证据表明该复合物中存在其他蛋白质。纯化的小鼠 Piezo1 重组为不对称脂质双层和脂质体，形成钌红敏感离子通道。Coste等人（2012）得出的结论是，他们的数据表明压电蛋白是参与机械转导的进化上保守的离子通道家族。

Kim 等人（2012）研究了果蝇 Piezo 的生理作用，结果表明果蝇 Piezo 在人类细胞中的表达会诱导机械激活电流，与哺乳动物细胞类似。果蝇压电敲除幼虫对有害机械刺激的行为反应严重降低，而对另一种有害刺激（高温）或触摸的反应则不受影响。敲低果蝇介导伤害感受并表达 DEG/ENaC 离子通道扒手（ppk）的感觉神经元中的压电足以损害对有害机械刺激的反应。此外，果蝇压电在这些相同神经元中的表达挽救了组成型果蝇压电敲除幼虫的表型。因此，ppk 阳性神经元的电生理记录揭示了果蝇压电依赖性机械激活电流。最后，Kim et al.（2012）发现果蝇Piezo和ppk在ppk阳性细胞中以平行通路发挥作用，并且在两个通路都不存在的情况下机械伤害感受被消除。Kim 等人（2012）得出结论，他们的数据证明了 Piezo 家族在体内机械转导中的生理相关性，支持了 Piezo 蛋白在机械感觉伤害感受中的作用。

Andolfo等人（2013）诱导健康对照的CD34+细胞向红系分化，发现促红细胞生成素治疗14天后PIEZO1 mRNA显着上调。在相同的细胞系统中，PIEZO1 在第 7 天和第 14 天与质膜标记糖蛋白（参见 617922）共定位。在第 0 天的 CD34+ 细胞中未检测到 PIEZO1 免疫反应性。

Li等人（2014）证明Piezo1通道是摩擦力（剪切应力）的传感器，是发育和成人生理中血管结构的决定因素。小鼠 Piezo1 的整体或内皮特异性破坏严重扰乱了正在发育的脉管系统，并在心脏跳动的几天内导致胚胎死亡。单倍体不足并不致命，但在成熟血管中检测到内皮异常。Peizo1 通道作为血流传感器的重要性通过 Piezo1 对剪切应力诱发的离子电流和内皮细胞中钙流入的依赖性以及外源性 Piezo1 赋予其他抗性细胞对剪切应力的敏感性的能力来证明。在钙流入的下游，蛋白酶被激活，内皮细胞根据所施加的力的极性进行空间重组。Li et al.（2014）得出的结论是，他们的数据表明 Piezo1 通道在血管生物学中起着关键的整合器的作用。

Zeng等人（2018）发现机械激活的离子通道PIEZO1和PIEZO2（613629）共同是压力感受所必需的。小鼠结节和岩骨感觉神经节中 Piezo1 和 Piezo2 的基因消融消除了药物诱导的压力反射和主动脉降压神经活动。缺乏 Piezos 的自由活动、有意识的动物具有不稳定的高血压和血压变异性增加，这与压力感受器去神经支配的动物和压力感受反射衰竭的人类的表型一致。Piezo2 阳性感觉传入的光遗传学激活足以启动小鼠的压力反射。Zeng等人（2018）得出的结论是，他们的研究结果表明PIEZO1和PIEZO2是对于急性血压控制至关重要的压力感受器机械传感器。

Song等人（2019）利用压电敲除果蝇感觉和运动神经元，证明压电通过钙信号传导抑制轴突再生。小鼠和人类 PIEZO1 都可以替代果蝇 Piezo 并抑制 Piezo 敲除神经元中的轴突再生。果蝇轴突损伤后或轴突再生期间压电通道被激活。一氧化氮合酶（参见 NOS1, 163731）在 Piezo 下游发挥作用，Dg2（参见 PRKG1, 176894）进一步向下发挥作用，抑制果蝇的轴突再生。激活 Piezo1 会减弱培养的大鼠海马神经元损伤后的轴突再生，并抑制小鼠损伤后的轴突再生。

Solis 等人（2019）表明，周期性静水压与肺部免疫细胞所经历的类似，通过机械激活的离子通道 PIEZO1 引发炎症反应。先天免疫细胞中缺乏 Piezo1 的小鼠在细菌感染或纤维化自身炎症的情况下表现出肺部炎症的消退。Solis et al.（2019）发现Piezo1在骨髓细胞中通过Edn1（131240）稳定Hif1-α（603348）。浸润性肺单核细胞通过稳定 Hif1-α 并分泌 Edn1 和中性粒细胞趋化剂 Cxcl2 对循环静水压做出反应。这些发现表明，免疫细胞对力和压力的识别不仅是对肺部感染做出适当免疫反应的重要线索，而且还可以在肺纤维化的情况下延续和加剧致病性自身炎症。Solis 等人（2019）得出结论，他们的结果揭示了刺激先天免疫细胞产生炎症反应的环境感觉轴，并证明了 PIEZO1 和机械感觉在免疫中的生理作用。

Segel等人（2019）表明，少突胶质祖细胞（OPC）微环境随着年龄的增长而变硬，这种机械变化足以导致这些细胞与年龄相关的功能丧失。Segel等人（2019）使用生物和合成支架来模拟年轻大脑的硬度，发现在这些支架上培养的分离的老化OPC在分子和功能上都恢复了活力。当它们破坏机械信号传导时，OPC 的增殖和分化率就会增加。PIEZO1 被确定为少突胶质细胞祖细胞机械信号传导的关键介质。抑制 PIEZO1 会推翻体内的机械信号，并使 OPCs 在老化的中枢神经系统中保持活性。Segel et al.（2019）还表明PIEZO1在中枢神经系统发育过程中调节细胞数量方面发挥着重要作用。Segel 等人（2019）得出结论，组织硬度是 OPC 衰老的关键调节因子，并为成体干细胞和祖细胞的功能如何随年龄变化提供了见解。

Karamatic Crew等人（2023）确定PIEZO1是Er血型系统（620207）中Er（a）抗原的载体分子。对通过 CRISPR/Cas9 技术体外产生的 PIEZO1 缺失的成红细胞系进行流式细胞术分析表明，抗 Er（a）抗体无法与细胞结合，而抗 Er（a）抗体能够与未修饰的细胞结合。红细胞。

▼ 分子遗传学

脱水遗传性口细胞增多症

2个无亲属关系的脱水遗传性口细胞增多症家族（DHS；194380），Zarychanski et al.（2012）鉴定了PIEZO1基因中2个错义突变（M2225R，611184.0001和R2456H，611184.0002）的杂合性，分别与每个家系中的疾病分离。

Albuisson等人（2013）在3个DHS亲属和8个不相关的DHS病例中鉴定出3个错义突变（611184.0003-611184.0005）和反复出现的6-bp重复（611184.0006）的杂合性。这些突变与家族中的疾病完全分离。功能分析表明，迄今为止在 DHS 患者中发现的所有 6 个 PIEZO1 突变都可以定义为功能获得突变，导致响应给定刺激的通道活性增加。

Andolfo等人（2013）在7个DHS家族中对PIEZO1基因进行了测序，并鉴定了错义突变的杂合性（参见例如611184.0002、611184.0005、611184.0007和611184.0008）。其中3个家族中，发现PIEZO1存在多个顺式错义突变（参见例如611184.0007和611184.0008）；Andolfo等人（2013）指出，由于在进化保守性较低的位点上的连锁变异并不存在于正常等位基因或SNP数据库中，因此还无法确定每个个体突变对其连锁表型的贡献。

淋巴管畸形 6

6个家系10例淋巴管畸形-6（LMPHM6；616843）的CCBE1（612753）或FAT4（612411）基因没有突变，Fotiou et al.（2015）鉴定了PIEZO1基因的纯合或复合杂合突变（参见例如611184.0009-611184.0015）。患者和未受影响的携带者也被发现患有轻度、无症状的 DHS。第一个突变是通过全外显子组测序鉴定的，后来的突变是通过所有 PIEZO1 外显子及其相关剪接位点的外显子组测序鉴定的。突变随着家族中的表型而分离。除 cis 中发现的 2 个变异外，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 900 个对照样本中均未发现任何变异。

预防疟疾

Ma等人（2018）发现了一种新的人类功能获得性PIEZO1等位基因E756del（611184.0016），该基因存在于三分之一的非洲人后裔中。携带该等位基因的个体的红细胞脱水，并在体外显示出疟原虫感染减少。

Er血型系统

13名具有不同Er血型系统表型的无关先证者（ER; 620207），Karamatic Crew et al.（2023）鉴定了PIEZO1基因的纯合、复合杂合或杂合突变（611184.0017-611184.0022）。外显子组测序发现并经桑格测序证实的突变均发生在C端胞外结构域。所有这些都没有出现在 gnomAD 数据库中。这些突变定义了 5 种 Er 血型抗原：公认的 Er（a）、Er（b）和 Er（3），以及 2 种新抗原 Er（4）和 Er（5）。大多数个体具有血清学确定的Er同种抗体（最常见的是抗Er（a）），但没有显着的临床效果。只有抗Er（4）和Er（5）与胎儿和新生儿的严重溶血病有关。患者抗体洗脱液与过表达 PIEZO1 的红细胞显示出强烈的阳性反应，而与表达相应突变的细胞则显示出预期的阴性反应。使用膜片钳测定对突变进行功能表征表明，没有任何突变改变电流幅度。PIEZO1 在红细胞表面仅存在几百个拷贝，这凸显了即使是低丰度的膜蛋白也具有潜在的抗原性。

▼ 动物模型

为了测试功能获得性 Piezo1 表达是否会导致小鼠出现类似干细胞增多的表型，并阐明干细胞增多在体内疟原虫感染中的作用，Ma 等人（2018）对小鼠进行了工程改造，条件性地表达了人类遗传性 Piezo1 的等价物。干细胞突变R2456H（611184.0002）。创建了组成型、造血谱系特异性、红细胞特异性、T细胞特异性和巨噬细胞特异性 Piezo1 功能获得突变小鼠。Piezo1突变小鼠的红细胞（RBC）渗透脆性降低，表明这些细胞脱水，在扫描电镜下呈现变形和脱水形状。在不同类型的血细胞中诱导的功能获得性 Piezo1 突变导致响应伯氏疟原虫感染的存活率急剧增加，这是由于血期寄生虫生长速度降低以及对实验性脑型疟疾的保护所致。数据表明，功能获得突变体诱导的红细胞脱水是预防疟疾脑并发症的主要决定因素，并且小鼠 T 细胞中功能获得 PIEZO1 的表达可以通过减弱实验性脑型疟疾中观察到的血脑屏障破坏。

▼ 等位基因变异体（22个选例）：

.0001 脱水遗传性造血细胞增多症

压电1、MET2225ARG

患有脱水遗传性口细胞增多症的瑞士-德国血统大家族的受影响成员（DHS；194380），最初由 Miller 等人（1971）报道，Zarychanski 等人（2012）鉴定了 PIEZO1 基因外显子 46 中核苷酸位置 chr16:88,783,293（GRCh37）处 T-to-G 颠换的杂合性或纯合性，导致 C 端区域高度保守的残基处被 met2225 替换为 arg（M2225R）。在未受影响的家庭成员、dbSNP（build 135）或 NHLBI 外显子组测序项目的约 3,200 个等位基因中未发现该突变。

.0002 脱水遗传性造血细胞增多症

压电1、ARG2456HIS

来自加拿大一个大家庭的受影响成员患有脱水遗传性口细胞增多症（DHS；194380），最初由Houston et al.（2011）报道，Zarychanski et al.（2012）鉴定了PIEZO1基因外显子51中chr16:88,782,212（GRCh37）位置G-to-A转变的杂合性，从而产生了C 端区域高度保守残基处的 arg2456-to-his（R2456H）取代。在未受影响的家庭成员、dbSNP（build 135）或 NHLBI 外显子组测序项目的约 3,200 个等位基因中未发现该突变。

一名 38 岁女性铁人三项运动员患有脱水遗传性口细胞增多症（DHS；194380），Andolfo et al.（2013）鉴定了PIEZO1基因中R2456H突变的杂合性。

.0003 脱水遗传性造口细胞增多症和假性高钾血症

压电1、ALA2020THR

法国一个大家族的 3 代以上 14 名成员患有脱水遗传性口红细胞增多症和假性高钾血症（DHS；194380），之前由Grootenboer等人（2000）（家族“VA”）和Beaurain等人（2007）研究，Albuisson等人（2013）鉴定了PIEZO1基因外显子42中点突变的杂合性，导致蛋白质 C 端一半的高度保守残基发生 ala2020-to-thr（A2020T）取代。在 5 名未受影响的家庭成员中未发现该突变。转染 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，与野生型通道动力学相比，突变体的失活时间常数显着增加，表明 A2020T 代表功能获得性突变。该家族的受影响成员表现出轻微、无并发症的 DHS 血液学症状和假性高钾血症，没有围产期水肿史。

.0004 脱水遗传性造血细胞增多症

压电1、ARG1358PRO

一名 69 岁的法国患者被诊断患有脱水遗传性口细胞增多症（DHS；194380），Albuisson et al.（2013）鉴定了PIEZO1基因外显子29的点突变杂合性，导致蛋白质C端半部高度保守的残基处arg1358-to-pro（R1358P）取代。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，与野生型通道动力学相比，突变体的失活时间常数显着增加，表明 R1358P 代表功能获得性突变。

.0005 脱水遗传性造口细胞增多症和假性高钾血症

PIEZO1、THR2127MET

一名法国男子在 65 岁时被诊断患有脱水遗传性口细胞增多症和假性高钾血症（DHS；194380），他之前被 Syfuss 等人（2006）研究过，并且有肝糖沉着病史，Albuisson 等人（2013）鉴定了 PIEZO1 基因外显子 44 的点突变杂合性，导致 thr2127 变为 -在蛋白质 C 端一半的高度保守残基处进行了 met（T2127M）取代。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，与野生型通道动力学相比，突变体的失活时间常数显着增加，表明 T2127M 代表功能获得性突变。患者表现出中度贫血和溶血，没有围产期水肿史或假性高钾血症的初步证据。

在来自爱丁堡的一个家族的 4 代以上 13 名患有脱水遗传性口红细胞增多症和假性高钾血症的成员中，最初由 Stewart 等人（1979）报道，Andolfo 等人（2013）鉴定出 PIEZO1 基因中 T2127M 突变的杂合性。在 8 个未受影响的家庭成员或 38 个不相关的对照外显子组中未发现该突变。

.0006 脱水遗传性造血细胞增多症

PIEZO1，6-BP DUP，NT7479

2个患有脱水遗传性口细胞增多症的法国家庭的受影响成员（DHS；194380），之前分别由 Grootenboer 等（2000）（家族“VE”）和 Martinaud 等（2008）报道，并且在 6 个不相关的指数 DHS 病例中，Albuisson 等（2013）鉴定了杂合性PIEZO1 基因外显子 51 中的框内 6 bp 重复（c.7479_7484dupGGAGCT），导致各个残基（leu2945_glu2496dup）交错框内重复，作者将其命名为 E2496ELE。PIEZO1 基因的 SNP 分析表明，至少有 4 个不同的单倍型携带重复，因此排除了祖先等位基因。该重复在 2 个家族中随疾病分离，并且在 1000 个基因组计划、Exome Variant Server 或 dbSNP（build 135）数据库中未发现。然而，E2496ELE 存在于 600 名健康法国对照者中的 2 名中，次要等位基因频率为 0.0017；Albuisson 等人（2013）指出，2 名健康阳性者中有 1 人在 1 次血液检查中出现高钾血症，但没有提供更多信息。转染的 HEK293 细胞中的膜片钳实验表明，与野生型通道动力学相比，突变体的失活时间常数显着增加，表明 E2496ELE 代表功能获得性突变。

.0007 脱水遗传性造口细胞增多症

PIEZO1、SER1117LEU 和 ALA2020VAL

一对爱尔兰母子（“埃塞克斯”家族）患有脱水遗传性口细胞增多症（DHS；194380），最初由Carella等人（1998）报道，Andolfo等人（2013）鉴定了PIEZO1基因中2个顺式错义突变的杂合性：外显子24中的c.3350C-T转变，导致ser1117- to-leu（S1117L）替换，以及外显子 42 中的 c.6059C-T 转换，导致 ala2020-to val（A2020V）替换。患者红细胞表现出离子通道活性增加。Carella等人（1998）对该家族的原始报告中未提及假性高钾血症。

.0008 脱水遗传性造口细胞增多症伴假性高钾血症和围产期水肿

PIEZO1、1848+31C-G、GLY782SER 和 ARG808GLN

法国吉普赛家庭患有脱水遗传性口细胞增多症、假性高钾血症和围产期水肿（DHS；194380），最初由 Grootenboer 等人（1998）报道，后来由 Grootenboer 等人（2000）作为家族“BI”进行研究，Andolfo 等人（2013）鉴定出 PIEZO1 基因中 3 个顺式突变的杂合性：内含子 14 中的 1848+31C-G 转换，以及外显子 18 中的 2344G-A 和 2423G-A 转换，分别导致保守处的 gly782-to-ser（G782S）和 arg808-to-gln（R808Q）取代残留物。

.0009 淋巴细胞畸形 6

压电1、GLU1630TER

3例淋巴细胞畸形-6（LMPHM6；Fotiou et al.（2015）从两个不相关的家族（GLD1和GLD5）中鉴定出纯合子c.4888G-T颠换（c.4888G-T, NM_001142864）在PIEZO1基因的外显子36上，导致glu1630- to-ter（E1630X）位于保守残基处。该突变与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 900 个对照样本中未发现。通过蛋白质印迹分析，未在 GLD1 家族患者中鉴定出全尺寸 PIEZO1 蛋白产物。

.0010 淋巴细胞畸形 6

压电1、GLU755TER

2个兄弟（GLD2家族）患有淋巴细胞畸形6（LMPHM6；616843），Fotiou et al.（2015）鉴定了PIEZO1基因中的复合杂合突变：外显子17中的c.2263G-T颠换（c.2263G-T, NM_001142864），导致glu755-to-ter（E755X）取代，以及外显子 46 中的 c.6682C-T 转换，产生 gln2228-to-ter（Q2228X; 611184.0011）替代。其中一名兄弟在怀孕 34 周时胎死腹中。这些突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 900 个对照样本中未发现。在 1 名兄弟中，通过蛋白质印迹分析未鉴定出全尺寸的 PIEZO1 蛋白产物。

.0011 淋巴细胞畸形 6

压电1、GLN2228TER

讨论PIEZO1基因中的c.6682C-T转变（c.6682C-T, NM_001142864），导致gln2228-to-ter（Q2228X）取代，该取代在两兄弟淋巴细胞畸形的复合杂合状态中发现-6（LMPHM6；616843），Fotiou 等人（2015），参见 611184.0010。

.0012 淋巴细胞畸形 6

PIEZO1、IVS26DS、GA、+1

一名16岁女性（GLD3家族）患有淋巴细胞畸形6（LMPHM6；616843），Fotiou et al.（2015）鉴定了PIEZO1基因中的复合杂合突变：内含子26中的c.3796+1G-A突变（c.3796+1G-A, NM_001142864），导致外显子26的跳跃，以及外显子 45 发生 c.6511G-T 颠换，导致 val2171-to-phe（V2171F；611184.0013）替代。这些突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 900 个对照样本中未发现。剪接位点突变的蛋白质印迹分析显示 PIEZO1 表达水平降低。

.0013 淋巴细胞畸形 6

压电1、VAL2171PHE

讨论 PIEZO1 基因中的 c.6511G-T 颠换（c.6511G-T, NM_001142864），导致 val2171-to-phe（V2171F）替换，该替换在淋巴细胞畸形患者的复合杂合状态中发现-6（LMPHM6；616843），Fotiou 等人（2015），参见 611184.0012。

.0014 淋巴细胞畸形 6

PIEZO1、IVS13DS、GA、+1

2 姐妹（GLD4 家族）患有淋巴细胞畸形-6（LMPHM6；616843），Fotiou et al.（2015）鉴定了PIEZO1基因中的复合杂合突变：内含子13中的c.1669+1G-A突变（c.1669+1G-A, NM_001142864）和c.7289C-T转变在外显子 50 中，产生 pro2430-to-leu（P2430L；611184.0015）替代。这些突变在家族中随疾病分离，在 dbSNP 或 1000 基因组计划数据库或 900 个对照样本中未发现。对姐妹和非携带者母亲的 cDNA 进行 Sanger 测序表明，突变蛋白中的内含子 13 没有被剪接。

.0015 淋巴细胞畸形 6

压电1、PRO2430LEU

讨论 PIEZO1 基因中的 c.7289C-T 转变（c.7289C-T, NM_001142864），导致 pro2430 到 leu 的取代，这种取代在 2 名患有淋巴细胞畸形的姐妹中以复合杂合状态被发现-6（ LMPHM6；Fotiou et al.（2015），参见 616843），参见 611184.0014。

.0016 脱水遗传性造口细胞增多症

压电1、E756DEL

PIEZO1 的 E756del 等位基因存在于三分之一的非洲人后裔中，但在其他人群中很少见，并且有证据表明其对疟疾具有保护作用（Ma et al., 2018）。

Ma等人（2018）发现了一种新的PIEZO1等位基因E756del，该基因存在于三分之一的非洲人后裔中，并表明它会导致红细胞（RBC）脱水并减弱疟原虫感染（见611162）。E756del多态性（TCC/-）由连续7个（野生型）缺失1个谷氨酸组成。TCC缺失（负链上的GGA）跨越2个密码子，但仅删除E756，同时移动核苷酸以保持D757完整。还发现了一个次要等位基因E756ins（TCC/TCCTCC）。Ma et al.（2018）观察到携带 Piezo1 功能获得等位基因（参见动物模型）的小鼠重现了人类干细胞增多症表型并具有针对实验性脑型疟疾的保护作用，在 ExAC 数据库中将 E756del 鉴定为高频非洲人群中的等位基因并表明它导致了功能的获得。在千人基因组计划数据库的人群中，E756del多态性存在于包括非裔美国人在内的所有非洲人后裔人群的9%至23%的等位基因中（等位基因频率为14%），但等位基因频率低于1%在非非洲血统的个体中。对尼安德特人和丹尼索瓦人的种群分化、连锁不平衡和进化保守性的分析表明，E756del 等位基因在非洲人后裔种群中处于正选择状态。Ma等人（2018）从25名健康的非洲裔美国捐献者那里采集了血红蛋白病或α-地中海贫血突变阴性的血液样本，发现其中9名（36%）为E756del等位基因杂合子。目前尚不清楚这些携带者是否患有贫血或脾肿大。对这 9 个样本中的 3 个进行扫描电子显微镜检查，结果显示，所有红细胞均具有棘状红细胞和口红细胞形态。通过渗透脆性测试对来自所有 9 个 E756del 载体的红细胞进行脱水。Ma等（2018）在体外用恶性疟原虫感染E756del携带者和对照的红细胞，发现E756del携带者的寄生虫血症显着降低。Ma et al.（2018）得出结论，E756del是非洲人群中常见的PIEZO1功能获得性突变，可导致红细胞脱水，并且由于其能够降低红细胞对恶性疟原虫感染的易感性，因此很可能处于正选择状态。

.0017 ER 血型系统，ER（a-b+）

PIEZO1、GLY2394SER（rs201950081）

在Er系统中具有Er（a-b+）红细胞表型的个体（P1）中（ER; Karamatic Crew et al.（2023）利用抗Er（a）同种抗体（620207）和抗Er（a）同种抗体，在PIEZO1基因的外显子50中鉴定出纯合的c.7180G-A转换（c.7180G-A, NM_001142864.4），从而产生胞外结构域中的gly2394-to-ser（G2394S）替换。另外四个具有同种抗体的无关Er（a-b+）样本（P3-P6）对于G2394S突变是纯合的。其中一个样本（P5）来自 Daniels 等人先前报道的患者“Ros”（1982）。该突变是通过全外显子组测序发现并经Sanger测序证实的，存在于gnomAD数据库中（频率为0.0012）。三个没有同种抗体的Er（a+b+）样品（P7-P9）对于G2395S取代是杂合的，与与Er（a+）相关的G2394等位基因和与Er（b+）相关的S2394等位基因一致。另一个具有 Er（a-b+）红细胞表型的个体（P2）被发现是 G2394S 的复合杂合子，并且附近有一个突变，即 c.7174G-A 转变，导致 glu2392-to-lys（E2392K；611184.0018）替代。E2392K变种存在于gnomAD中（频率为0.0004）。当与野生型c.7180G（G2394）顺式携带时，E2392K突变似乎阻止了Er（a）抗原的表达。

.0018 ER 血型系统，ER（a-b+）

ER 血型系统，ER（ab-），包括

PIEZO1、GLU2392LYS（rs528448732）

讨论 PIEZO1 基因中的 c.7174G-A 转变（c.7174G-A, NM_001142864.4），导致 glu2392-to-lys（E2392K）取代，该突变在患者复合杂合状态下发现（ P2）Er系统中具有Er（a-b+）红细胞表型（ER; 620207），Karamatic Crew 等人（2023），参见 611184.0017。

有关在具有 Er（ab-）红细胞表型的患者（P10）复合杂合状态下发现的 E2392K 突变的讨论，请参见 611184.0019。

.0019 ER 血型系统，ER（ab-）

PIEZO1、TYR1763TER（rs72811487）

Er系统中具有Er（ab-）红细胞表型的女性（P10）（ER; 620207）和抗Er（3）同种抗体，Karamatic Crew et al.（2023）鉴定了PIEZO1基因中的复合杂合突变：外显子38中的c.5289C-G颠换（c.5289C-G, NM_001142864.4），导致 tyr1763 替换为 ter（Y1763X），以及 E2392K（611184.0018）。外显子组测序发现并经Sanger测序证实的突变均存在于gnomAD数据库中（E2392K频率为0.0004，Y1763X频率为0.0001）。两种突变都发生在细胞外结构域。E2392K突变与野生型c.7180G（G2394；G2394；611184.0001）。Er（ab-）表型也被称为Er（3-）。

.0020 ER 血型系统，ER（4-）

PIEZO1、GLU2407GLN（rs200291894）

ER系统中具有Er（4-）红细胞表型的女性（P11）（ER; Karamatic Crew et al.（2023）利用抗Er相关同种抗体（620207）和抗Er相关同种抗体，在PIEZO1基因的外显子50中鉴定出纯合的c.7219G-C颠换（c.7219G-C, NM_001142864.4），产生glu2407胞外域中的-to-gln（E2407Q）取代。该突变通过外显子组测序发现并经桑格测序证实，在她的两个孩子中以杂合状态存在。E2407Q替换存在于gnomAD数据库中（频率为0.0001）。该患者患有肝素诱导的血小板减少症和骨髓纤维化。

.0021 ER 血型系统，ER（4-）

PIEZO1、GLU2407LYS（rs200291894）

一名科威特女性（P12），其 ER 系统中存在 Er（4-）红细胞表型（ER; Karamatic Crew et al.（2023）在PIEZO1基因的外显子50中鉴定出纯合的c.7219G-A转换（c.7219G-A, NM_001142864.4），产生glu2407胞外结构域中的-to-lys（E2407K）取代。该突变是通过外显子组测序发现并经Sanger测序证实的，存在于gnomAD数据库中（频率为0.0001）。发现该突变在 11 个家族成员中分离：4 个纯合子血清学相容，而 5 个杂合子和 2 个野生型成员不相容。P12 5次成功妊娠，无并发症；然而，她第六次怀孕导致胎儿水肿，并在妊娠 26 周时宫内死亡。P12 在第六次怀孕前 2 年进行了输血。

.0022 ER 血型系统，ER（5-）

PIEZO1、ARG2245GLN（rs2290901）

一名来自津巴布韦的女性（P13），其 ER 系统中存在 Er（5-）红细胞表型（ER; Karamatic Crew et al.（2023）在PIEZO1基因的外显子46中鉴定出纯合的c.6734G-A转变，导致细胞外的arg2245-to-gln（R2245Q）取代领域。该突变经外显子组测序发现并经桑格测序证实，在gnomAD中出现频率较低（0.0033），在非洲人群中出现频率较高（0.03）。P13是该变异杂合子的同种免疫母亲，其胎儿和新生儿患有溶血病，导致出生后不久死亡。父亲仅显示野生型等位基因。