智力发育障碍，常染色体隐性遗传 72; MRT72

智力低下，常染色体隐性遗传 72

本条目使用数字符号（#）是因为有证据表明常染色体隐性遗传性智力发育障碍-72（MRT72）是由染色体2q31上的METTL5基因（618628）纯合突变引起的。

▼ 临床特征

Richard等（2019）报道了来自2个无血缘关系家庭（巴基斯坦裔PKMR43M家族和也门裔近亲F47949家族）的7名患者患有类似的智力发育障碍。患者年龄从7岁到31岁不等；PKMR42M 家族的 2 名受影响个体死亡。从婴儿期或幼儿期起，整体发育受损就很明显，包括行走延迟数年、精细运动技能延迟、言语习得不良或缺失，以及中度至重度认知缺陷。患者整体生长不良，有小头畸形（-2.8至-5 SD），面部特征畸形，包括鼻子突出、鼻底宽、鼻尖悬垂、耳朵大、耳朵后旋、牙齿发育不良。1 名患者的脑部影像学显示，除小头畸形外，没有其他异常。没有人患有听力障碍、视力缺陷或癫痫发作。

Hu等人（2019）报道了伊朗近亲父母（M8600616家族）的2个兄弟，其表型与MRT72一致。兄弟俩分别10岁和5岁。他们的早期发育正常，在 12 个月大时就能走路和学会说话，尽管父母从婴儿期起就注意到学习困难。一名没有癫痫病史的同胞能够行走，说话也含糊不清。另一名同胞在婴儿期出现癫痫发作，走路时步态不平衡。他们有小头畸形（-7至-8 SD）、斜视、鼻底窄、鼻脊宽、人中长、上唇薄、耳朵大。智商分别为25和26，表明智商严重受损。兄弟俩都有攻击行为，脾气暴躁。

▼ 遗传

Richard等人（2019）报道的MRT72在家族中的遗传模式与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Richard等人（2019）在2个不相关的MRT72家族受影响成员中发现了METTL5基因的纯合移码突变（618628.0001和618628.0002）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。用含有突变的构建体转染的 COS-7 和 HEK293T 细胞的体外细胞研究表明，与野生型相比，两种移码突变均导致蛋白质水平显着降低，表明突变蛋白不稳定并被蛋白酶体降解。Richard等人（2019）也对错义METTL5变体（G61D；618628.0003）由胡等人报道（2019）。G61D 具有正常的表达水平。将 3 个变体转染到 COS-7 细胞中显示，所有变体都具有与野生型相似的细胞定位，在细胞核中积累并在细胞质中形成聚集体。此外，当转染到培养的大鼠海马细胞中时，这 3 种变体均不会对细胞定位或突触形态产生不利影响。

Hu et al.（2019）在2名伊朗近亲出生的同胞中，其表型与MRT72一致，在METTL5基因中发现了一个纯合错义变异（G61D；618628.0003）。该变体是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但在 gnomAD 数据库中不存在。该家庭是 404 个近亲家庭的一部分，其中大多数是伊朗人，其中有 2 个或更多后代智力发育受损。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

▼ 动物模型

Richard等人（2019）发现斑马鱼胚胎中基于吗啡啉的mttl5基因敲除导致头部尺寸减小、前脑和中脑缩小以及尾巴弯曲，表明该基因在大脑发育中具有重要作用。