成纤维细胞生长因子 3; FGF3
癌基因 INT2；INT2
V-INT2 鼠乳腺肿瘤病毒 整合点位家族 ONCOGENE HOMOLOG
此条目中代表的其他实体：
乳房肿瘤病毒整合点位家族2，包括
HGNC 批准的基因符号：FGF3
细胞遗传学定位：11q13.3 基因组坐标（GRCh38）：11:69,809,968-69,819,416（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
与 Int1（见 164820）一样，Int2 是一种与乳腺癌有关的癌基因。通过低严格杂交，Casey等人（1986）在包括人类在内的多种哺乳动物物种中发现了同源基因，但在其他纲或门中没有发现同源基因。在 9 个原发性人类乳腺肿瘤、3 个乳腺肿瘤细胞系和 3 个正常人中，没有发现 INT2 基因座总体扩增或重排的证据。观察到三个 RFLP。
Brookes et al.（1989）确定预测的239个氨基酸的INT2蛋白与小鼠Int2在前217个残基上有89%相同，但C末端完全不同。
▼ 基因结构
Brookes et al.（1989）报道INT2基因含有3个外显子，与小鼠Int2的外显子相对应。
▼ 测绘
Casey等（1986）通过原位杂交和体细胞杂交相结合，将INT2基因定位到11q13。
正如Nusse等人（1991）指出的，INT1、INT2和INT3（164951）基因根本上是不相关的。它们被赋予相似的名称，因为它们有一个共同点，即它们在一些乳腺肿瘤中通过整合 MMTV 原病毒而被激活。INT2基因编码成纤维细胞生长因子（FGF）家族的成员（Dickson and Peters, 1987）。因此，INT1（12q）和INT2（11q）名称的相似性不能作为11号和12号细胞同源性的进一步证据。12p13上成纤维细胞生长因子6（134921）的存在可能反映了同源性。
▼ 基因功能
成纤维细胞生长因子与两栖动物胚胎中的中胚层诱导有关，并且 INT2 在脊椎动物的整个发育过程中具有独特的表达模式。在老鼠胚胎中，在内耳诱导发生时，在发育阶段的菱形脑中检测到了 Int2 转录本。Represa等人（1991）提供了直接证据表明Int2构成了诱导耳小泡（内耳原基）的信号：耳小泡的形成被针对Int2分泌形式的反义寡核苷酸抑制，并且通过针对 Int2 癌蛋白的抗体；碱性 FGF 可以在菱脑缺失的情况下模拟感应信号。由于 INT2 基因突变导致的先天性耳聋可以通过识别对应到 11q 的耳聋形式来寻找。也已知为“致畸基因”的癌基因或肿瘤抑制基因的例子包括WT1（607102）、KIT（164920）、GLI3（165240）、PAX3（606597）和RET（164761）。
使用免疫组织化学方法对含有 406 个非小细胞肺癌（参见 NSCLC；211980）样本中，Tai et al.（2006）记录了 FGF3 和 EGFR（131550）分别在 61% 和 69% 的样本中过表达。他们发现 EGFR 和 FGF3 的过表达之间存在显着相关性（p 小于 0.001）。Tai等（2006）提出EGFR和FGF3的共过表达可能在肺癌的发病机制中发挥重要作用。
评论
Frenz et al.（2010）在他们的综述中指出，内耳的发育有一个关键时期，依赖于视黄酸及其受体的信号传导（见 180240）。他们提出了一个模型，视黄酸的过度或不足会破坏 FGF3 和 FGF10（602115）的激活，导致下游靶基因 DLX5（600028）和 DLX6（600030）的表达改变以及内耳发育缺陷。
▼ 分子遗传学
Tekin 等人（2007）从 3 个不相关的土耳其家族中鉴定出 9 名患有新型常染色体隐性遗传综合征的个体，其特征为 I 型小耳、小牙和与内耳结构完全缺失相关的严重先天性耳聋（Michel aplasia）（610706）。使用微阵列方法进行全基因组连锁分析，寻找所有受影响成员共享的纯合 SNP 块，并考虑了 11q13 上的一个区域。1 个家族中所有 5 名受影响个体在含有 FGF3 基因的 11q13 区域中的 9 个连续 SNP 都是纯合的。由于这些患者的综合征与 LADD 综合征（149730）有重叠特征，Tekin 等人（2007）认为成纤维细胞生长因子的纯合突变可能是其原因。1个家系发现FGF3纯合错义突变，由ser156突变为pro（164950.0001）；在第二个家族中，发现了纯合无义突变，arg104至ter（164950.0002）；在第三个家族中，发现了一个纯合的1-bp缺失616delG（164950.0003）。
Alsmadi 等人（2009）在沙特阿拉伯一个患有耳聋、小耳和小牙的近亲血亲大家族的受影响成员中发现了 FGF3 基因的纯合突变（164950.0004）。
在2个患有耳齿发育不良的家系（166750）和1个患有耳齿发育不良和缺损的家系中，Gregory-Evans等人（2007）在染色体11q13上发现了重叠的半合子微缺失，其中最小的缺失位于基因组5素非翻译区的rs9666584，长度为43 kb。 FGF4基因（164980）到FGF3基因5-prime非翻译区的rs41408348。在患有耳牙发育不良和缺损的家系中，微缺失跨度为490 kb，包含FADD基因（602457）。Gregory-Evans et al.（2007）认为FGF3单倍体不足可能是耳齿综合征的原因，而FADD单倍体不足是相关眼部缺损的原因。
Sensi等（2011）报道了2个耳聋、小耳、小牙的家系，其中1个来自阿尔巴尼亚，1个来自意大利，其中受影响的个体分别为FGF3基因突变的复合杂合子（164950.0002和164950.0007-164950.0009）。作者表示，这是第一个被报道的 FGF3 基因突变的复合杂合子。
▼ 动物模型
Martinez-Morales et al.（2005）证明Fgf3和Fgf8（600483）协同启动斑马鱼视网膜中的神经元分化。
早在欧洲殖民之前，具有特征性背毛脊的狗似乎就已经出现在非洲和亚洲。罗得西亚脊背犬于 1924 年在南非首次注册，很可能是欧洲狗（由早期殖民者带到非洲）和已灭绝的非洲本土品种的混种。泰国和越南狗的背毛脊与罗得西亚脊背犬的背毛脊非常相似。Salmon Hillbertz 等人（2007）对脊状狗的皮肤进行了组织学检查，结果显示毛囊和皮脂腺呈横向方向；相比之下，无脊狗的皮肤显示出尾部定向的毛囊。脊背犬患有先天性畸形皮样窦，这种畸形与人类通常称为皮窦的神经管缺陷非常相似（见600145）。Salmon Hillbertz et al.（2007）表明，脊背犬的致病突变是一个 133 kb 的重复，涉及 3 个成纤维细胞生长因子基因：FGF3、FGF4（164980）和 FGF19（603891），以及 ORAOV1（607224）和CCND1基因的3-prime末端（168461）。所有这些基因在人类染色体 11 的长臂上都是同线性的；它们位于狗的染色体 18 上。在这些研究中，Salmon Hillbertz et al.（2007）假设了一个遗传模型，其中（i）无脊犬的野生型等位基因是纯合的（r/r），（ii）没有皮样窦的脊犬是杂合的或脊纯合的等位基因（R/r 或 R/R），和（iii）具有皮样窦的脊状犬是纯合的 R/R。罗得西亚脊背犬俱乐部不允许繁殖无脊犬或有皮样窦的犬。这会导致过度显性，因为杂合子是受青睐的基因型：它表达脊并且皮样窦的发生率较低。通过允许无脊狗繁殖并避免有脊狗之间的交配，实际上可以消除皮样窦的问题。
在斑马鱼中，被称为神经丘的机械感觉器官由后侧线（pLL）原基以规则的间隔沉积。pLL 原基被组织成代表原神经瘤的极化玫瑰花结，每个玫瑰花结都有一个机械感觉前体的中心 atoh1a 阳性焦点。Nechiporuk 和 Raible（2008）表明，随着神经丘从尾随区域沉积，玫瑰花结从原基前导区域的祖细胞池周期性形成。定位于前导区的 Fgf3 和 Fgf10（602115）信号是花结形成、atoh1a 表达和原基迁移所必需的。Nechiporuk和Raible（2008）提出成纤维细胞生长因子来源控制原基组织，进而调节神经丘沉积的周期性。
▼ 等位基因变异体（9个精选例子）：
.0001 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、SER156PRO
Tekin 等人（2007）在一个土耳其近亲家庭中，有 3 个兄弟姐妹，有 5 名受累个体，证明了一种常染色体综合征，其特征是 I 型小耳、小牙和与内耳结构完全缺失相关的严重先天性耳聋（Michel aplasia）（ 610706）是由FGF3基因466T-C（S156P）错义突变引起的。
.0002 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、ARG104TER
Tekin等人（2007）在一个土耳其近亲家庭中发现，一种以内耳发育不全、小耳和小牙为特征的综合征性耳聋（610706）是由FGF3基因中的纯合310C-T转变引起的，从而导致arg104-to-ter（R104X）替换。
Sensi et al.（2011）在一名患有小耳、小牙和感音神经性听力损失的 4 岁意大利女孩中鉴定出 R104X 和 tyr49-to-cys（Y49C）的复合杂合性；164950.0007）在FGF3基因中高度保守残基处的取代。她未受影响的母亲是 R104X 突变杂合子，有因耳部缺陷接受手术的病史，据说与她受影响的女儿的情况相似（没有照片）。
.0003 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、1-BP DEL、616G
Tekin等人（2007）在一个土耳其家庭中描述了一个以内耳发育不全、小耳和小牙为特征的综合征性耳聋病例（610706）。作者在 FGF3 基因中发现了一个 1 bp 缺失：616delG。该突变导致从 206 密码子开始发生移码，从而产生完全改变的蛋白质，并在 116 密码子后终止（Val206SfsTer117）。
.0004 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、GLY66CYS
Alsmadi 等人（2009）在来自沙特阿拉伯一个患有常染色体隐性耳聋、小耳和小牙症（610706）的沙特阿拉伯大家族的 21 名受影响个体中，发现了 FGF3 基因中的纯合 196G-T 颠换，导致 gly66 变为 -高度保守的残基中的cys（G66C）取代。
.0005 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、LEU6PRO
在患有常染色体隐性耳聋、小耳和小牙的土耳其近亲家庭的 3 个受影响的同胞中（610706），Tekin 等人（2008）在 FGF3 基因中发现了纯合的 17T-C 转变，导致 leu6 到 pro（610706）。 L6P）信号位点内的取代预计会损害蛋白质分泌。在 200 名对照者中未发现该突变。
.0006 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3，1-BP DEL，254T
Tekin et al.（2008）在一名患有常染色体隐性耳聋、小耳和小牙的土耳其女孩中，由表亲父母所生，在 FGF3 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 缺失（254delT），预计会导致提前终止（Ile85MetfsTer15）。在 200 名对照者中未发现该突变。
.0007 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、TYR49CYS
关于 Sensi 等人（2011）在小耳、小牙、感音神经性听力损失患者（610706）复合杂合状态下发现的 FGF3 基因 tyr49-to-cys（Y49C）突变的讨论（2011），参见 164950.0002 。
.0008 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、TYR106CYS
Sensi 等人（2011）在一对分别患有小耳、小牙和感音神经性听力损失的阿尔巴尼亚兄妹中，年龄分别为 12 岁和 9 岁（610706），鉴定出 FGF3 基因突变的复合杂合性：317A-G 转变外显子2中高度保守的残基被tyr106替换为cys（Y106C），并出现2bp缺失（457_458delTG；164950.0009）位于外显子 3 中，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Trp153ValfsTer51）。未受影响的父母均具有其中一种突变的杂合子；在具有相同欧洲背景的 50 个对照中没有发现这两种突变。岩骨 CT 扫描显示，两名同胞的双侧中耳和内耳结构均受累。
.0009 先天性耳聋，伴有内耳发育、小耳和小齿症
FGF3、2-BP DEL、457TG
关于Sensi等人（2011）在小耳、小牙、感音神经性听力损失同胞中复合杂合状态下发现的FGF3基因2-bp缺失（457_458delTG）的讨论（610706），参见164950.0008。
