肌球蛋白，轻多肽 1，碱性，骨骼，快速；MYL1

肌球蛋白、轻链、快骨骼

HGNC 批准的基因符号：MYL1

细胞遗传学定位：2q34 基因组坐标（GRCh38）：2:210,290,150-210,315,174（来自 NCBI）

▼ 说明

MYL1 基因编码对肌纤维发育和功能至关重要的快速骨骼肌特异性必需轻链（ELC）。选择性剪接产生两种主要亚型：MLC1F 和 MLC3F（Ravenscroft et al., 2018 总结）。

▼ 克隆与表达

在脊椎动物的快速骨骼肌中，存在 2 条肌球蛋白碱性轻链：MLC1F 和 MLC3F。这些亚型在功能上相关，并且可以交替地与同二聚体或异二聚体组合中的肌球蛋白重链相关。它们在结构上密切相关，具有共同的由 141 个氨基酸组成的 COOH 末端序列。Seidel 等人（1987）从克隆于 lambda Gt11 的胎儿骨骼肌 cDNA 文库中分离出人快纤维型肌球蛋白轻链 1 和 3 的全长克隆。编码序列与鸡、小鼠和大鼠的编码序列大约有80%相似。对于这些生物体，研究表明，两种 mRNA 都是通过另一种剪接途径从 1 个基因的 2 个孤立转录物生成的，该途径使用 2 个不同的外显子（每个外显子用于 N 末端）和 5 个共同的外显子（用于蛋白质的主体和 C 末端）。Seidel 等人（1987）提出的 cDNA 序列表明，在人类中也存在类似的排列。

Ravenscroft et al.（2018）使用抗体发现 Myl1 基因在小鼠骨骼肌（包括膈肌）中表达，但在心脏或大脑中没有表达。

▼ 基因家族

在脊椎动物横纹肌中，肌球蛋白由 2 条重链（每条约 200,000 道尔顿）和 4 条轻链（每条约 20,000 道尔顿）组成。轻链有 2 种不同的类型：可磷酸化、调节性或 MLC2（160781）型，以及不可磷酸化、碱性或 MLC1 和 MLC3 型（根据 HGM 符号为 MYL1）。肌球蛋白碱性轻链在脊椎动物骨骼肌中的作用尚不清楚，尽管在平滑肌中碱性轻链已被证明参与肌球蛋白分子的活性位点。已鉴定出肌球蛋白碱性轻链的几种亚型。这些亚型各自与不同的肌肉类型相关，并由肌球蛋白轻链基因家族编码（Barton 和 Buckingham，1985）。

▼ 测绘

Serero等人（1987）将人类MYL1基因定位到2q32.1-qter区域，该区域与IDH1基因（147700）所在的区域相同。Myl1 基因座与小鼠染色体 1 上的 Idh1 紧密连锁；因此，这是一个保守的连接。通过对一组小鼠-人类细胞杂交体的 DNA 进行 Southern 分析，Seidel 等人（1988）也将 MYL1 定位到染色体 2。此外，他们证明了胚胎肌球蛋白轻链也在胎儿心室和成人心房中表达；心房/胎儿亚型由名为 MYL4（160770）的基因编码。

▼ 分子遗传学

2名无亲属关系的患者，均为土耳其近亲所生，患有先天性肌病-14（CMYP14；Ravenscroft et al.（2018）鉴定了MYL1基因的纯合突变（160780.0001-160780.0002）。618414）。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，在两个家族中都与疾病分离。患者肌肉无法进行 cDNA 分析，但患者肌肉的免疫印迹分析显示，与对照相比，患者肌肉的 MYL1 蛋白完全丢失。其中一种突变的表达（M163R；160780.0002）通过吗啉敲低 myl1 基因进入斑马鱼，未能挽救异常的肌肉表型，表明这种突变导致了功能丧失。突变在野生型斑马鱼中的表达导致了轻度异常的肌肉表型。

▼ 动物模型

Ravenscroft et al.（2018）发现，与对照组相比，吗啉代敲低 myl1 基因会导致斑马鱼身体弯曲、尾巴弯曲，并且触摸诱发的逃避反应显着减少。肌肉结构分析显示双折射降低，表明结构异常，肌纤维异常波状、稀疏和紊乱。研究结果表明，myl1 是肌纤维正常形成和维持所必需的。

▼ 等位基因变异体（2个精选例子）：

.0001 先天性肌病 14

MYL1、IVS4AS、AG、-2

一名土耳其近亲父母（家庭1）所生男婴，患有先天性肌病14（CMYP14；618414），Ravenscroft et al.（2018）在MYL1基因（c.479-2A-G）的内含子4（c.479-2A-G）中鉴定出纯合的A到G转变，预计会导致剪接位点改变和框内跳过外显子 5，这将删除 13% 的蛋白质序列，包括高度保守的第二个 EF-hand 基序的末端。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，在千人基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中均未发现该突变。每个未受影响的父母都是突变的携带者。患者肌肉无法进行 cDNA 分析，但患者肌肉的免疫印迹分析显示，与对照相比，患者肌肉的 MYL1 蛋白完全丢失。

.0002 先天性肌病 14

MYL1、MET163ARG

一名3岁女孩，父母是土耳其近亲（家庭2）所生，患有先天性肌病14（CMYP14；Ravenscroft et al.（2018）在MYL1基因的外显子5中鉴定出纯合的c.488T-G颠换，导致第二个EF手中高度保守的残基处met163-to-arg（M163R）取代领域。该突变是通过外显子组测序和候选肌肉疾病基因分析发现的，并通过桑格测序得到证实。在 1000 个基因组计划、ExAC 或 gnomAD 数据库中未找到它。每个未受影响的父母都是突变的携带者。患者肌肉无法进行 cDNA 分析，但患者肌肉的免疫印迹分析显示，与对照相比，患者肌肉的 MYL1 蛋白完全丢失。分子模型表明，该突变可能会改变 MYL1 与肌球蛋白重链的结合。通过吗啉敲低 myl1 基因将突变表达到斑马鱼中，但未能挽救异常的肌肉表型，表明该突变导致功能丧失。突变在野生型斑马鱼中的表达导致了轻度异常的肌肉表型。