血小板-白细胞C 激酶底物同源域和 RhoGEF 域包含蛋白 G5; PLEKHG5

血小板-白细胞C 激酶底物同源结构域蛋白, 家族 G, 成员 5
KIAA0720

HGNC 批准的基因符号：PLEKHG5

细胞遗传学定位：1p36.31 基因组坐标（GRCh38）：1:6,467,122-6,520,092（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

通过对从大小分级的脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Nagase 等人（1998）克隆了 PLEKHG5，他们将其称为 KIAA0720。转录本的3-prime末端含有重复元件，蛋白质含有864个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到 PLEKHG5 在卵巢中表达最高。在心脏、脑、肺、肾和睾丸中也检测到大量表达，在脾脏、胰腺、骨骼肌和肝脏中存在中等表达。

Azzedine et al.（2013）发现Plekhg5基因在成年小鼠神经系统中表达，其中在大脑和坐骨神经内膜中表达水平最高。Plekhg5 的神经内膜表达在发育过程中受到调节，在出生后 10 至 14 天达到最高水平，表明其在周围神经系统髓鞘形成中发挥作用。

▼ 基因功能

Maystadt et al.（2007）利用瞬时转染的HEK293和MCF10A细胞系发现PLEKHG5激活核因子kappa-B（NFKB1；164011）信号通路。免疫荧光分析显示PLEKHG5蛋白广泛定位于细胞质。

▼ 测绘

Nagase等人（1998）通过辐射杂交分析将PLEKHG5基因定位到染色体1。

Maystadt et al.（2007）在染色体1p36上鉴定出PLEKHG5，在1.5-Mb间隔内与一种常染色体隐性远端脊髓性肌萎缩症（DSMA4；611067）。

▼ 分子遗传学

常染色体隐性远端脊髓性肌萎缩症 4

非洲一个常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症4（DSMA4；611067），由Maystadt et al.（2006）描述，Maystadt et al.（2007）在PLEKHG5基因（611101.0001）中发现了一个错义突变。在瞬时转染的 HEK293 和 MCF10A 细胞系中，他们发现突变型 PLEKHG5 蛋白的稳定性和细胞内位置都发生了改变，严重损害了 NFKB 转导途径。此外，在瞬时转染的 NSC34 小鼠运动神经元中观察到聚集体，该神经元过表达突变型 PLEKHG5 蛋白。Maystadt et al.（2007）得出结论，PLEKHG5 功能的丧失和聚集体的形成可能导致这种形式的下运动神经元疾病的神经毒性。

隐性中间型腓骨肌萎缩症 C

患有常染色体隐性中间型夏科-马里-图思病 C（CMTRIC；615376），Azzedine et al.（2013）在PLEKHG5基因中鉴定出2个不同的纯合截短突变（分别为611101.0002和611101.0003）。通过纯合性作图和候选基因测序发现的突变与家族中的疾病分离，并且在多个对照中不存在。受影响的个体有远端肢体肌肉无力和萎缩，主要影响下肢，足部畸形，反射消失，神经传导速度中度降低，神经活检显示大髓鞘纤维缺失和薄髓鞘。发病年龄各不相同。

Kim et al.（2013）在一名患有 CMTRIC 的 19 岁韩国女性中鉴定出 PLEKHG5 基因（T663M；T663M；611101.0004 和 G820R；611101.0005）。这些突变是通过全外显子组测序发现的。免疫组织化学分析显示，该患者远端腓肠神经中 PLEKHG5 水平较低，体外检测表明突变蛋白在激活 NFKB 信号通路方面存在缺陷。

▼ 动物模型

Azzedine等（2013）发现Plekhg5基因缺失的纯合转基因小鼠发育正常，成年后没有表现出明显的神经症状。然而，电生理学研究表明，突变小鼠的运动神经传导速度降低，复合动作电位延迟。在转棒测试中，突变小鼠的表现略低于对照小鼠。对腹角运动神经元和神经肌肉接头的详细研究并未显示突变小鼠一岁以下出现明显异常，这表明它们没有出现可检测到的下运动神经元疾病的迹象。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 脊髓性肌肉萎缩，远端，常染色体隐性遗传，4

PLEKHG5、PHE647SER

来自马里的一个非洲大家族患有常染色体隐性遗传性远端脊髓性肌萎缩症4（DSMA4；611067），由 Maystadt 等人（2006）报道，Maystadt 等人（2007）在 PLEKHG5 基因的第 1940 位核苷酸处发现了一个纯合的 T 到 C 的转换，导致丝氨酸取代了苯丙氨酸 647（F647S）蛋白质的全部-白细胞C 碎片底物同源结构域。受影响的个体出现全身肌肉无力和萎缩，并伴有去神经支配和正常感觉。延髓症状和锥体征不存在。5 名受影响儿童中有 4 名病情严重，无法行走，并且在成年前需要永久性呼吸辅助。

.0002 夏科-马里-图斯病，隐性中间 C

PLEKHG5，1-BP DEL，269C

2 名同胞，由近亲葡萄牙父母所生，患有中间型常染色体隐性夏科-马里-图思病（CMTRIC；615376），Azzedine et al.（2013）在PLEKHG5基因的外显子3中发现了一个纯合的1-bp缺失（c.269delC），导致移码和提前终止（Pro90HisfsTer45）。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 567 个对照或几个大型对照数据库中没有发现。

.0003 夏科-马里-图斯病，隐性中间 C

PLEKHG5，7-BP DUP，NT1143

4 名同胞，父母为摩洛哥近亲，患有中间型常染色体隐性夏科-马里-图思病（CMTRIC；615376），Azzedine et al.（2013）在PLEKHG5基因的外显子10中发现了一个纯合的7-bp重复（1143_1149dup），导致glu384-to-ter（E384X）取代。该突变是通过纯合性作图和候选基因测序发现的，与该家族中的疾病分离，并且在 567 个对照或几个大型对照数据库中没有发现。

.0004 夏科-马里-图斯病，隐性中间 C

PLEKHG5、THR663MET

一名 19 岁韩国女性患有中间型常染色体隐性腓骨肌萎缩症（CMTRIC；615376），Kim et al.（2013）鉴定了PLEKHG5基因中的复合杂合突变：c.1988C-T转变，导致PH结构域中thr663-to-met（T663M）取代，以及c.2458G- C颠换，产生gly820-to-arg（G820R; 611101.0005）替代。这些突变是通过外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，与患者家族中的疾病分离，并且在几个大型对照数据库中不存在。300 个韩国对照样本中不存在 T663M，但在 3 个对照样本中发现了 G820R。两种取代均发生在高度保守的残基处。患者8岁时出现下肢远端肌无力。随后出现影响下肢的远端和近端肌无力以及上肢远端肌无力。其他特征包括感觉丧失、反射消失和足部畸形。中位运动神经传导速度降低，肌电图显示肌肉变性的神经源性模式。腓肠神经活检显示有髓纤维和再生纤维簇减少。免疫组织化学分析显示，患者远端腓肠神经中PLEKHG5水平较低，体外检测提示突变蛋白在激活NFKB（164011）信号通路方面存在缺陷。

.0005 夏科-马里-图斯病，隐性中间 C

PLEKHG5、GLY820ARG

讨论 PLEKHG5 基因中的 gly820-to-arg（G820R）突变，该突变在常染色体隐性遗传性腓骨肌病（CMTRIC；Kim 等人（2013），参见 615376，参见 611101.0004。