角蛋白 6A，II 型；KRT6A

角蛋白，表皮类型 II，K6A；K6A
KB6

HGNC 批准的基因符号：KRT6A

细胞遗传学定位：12q13.13 基因组坐标（GRCh38）：12:52,487,176-52,493,257（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

角蛋白6A（K6A）是主要的K6亚型。Takahashi等人（1995）用源自K6B基因（148042）的探针筛选了人类基因组和皮肤cDNA文库，并分离出含有全长基因和预测编码K6a的cDNA的克隆。鉴定出多达 6 种不同的人类 K6 蛋白亚型，它们在基因结构、核苷酸序列和预测的氨基酸序列水平上高度相关。Takahashi et al.（1995）提出了一种进化模型，其中人类K6基因的多样性是通过连续的基因复制事件来解释的。他们证实，K6A 显然是皮肤组织样本和培养的上皮细胞系中占主导地位的 K6 同工型，并且各种同工型在上皮组织类型内部和之间受到差异性调节。

▼ 基因结构

Tyner 等人（1985）提供了有关 II 型角蛋白基因结构的信息。基本角蛋白基因家族最近的一次重复产生了人类 K6 基因的 2 个拷贝。其中一个拷贝的表达水平非常低，并且在成为传统假基因的过程中可能还处于尚未结束的阶段。

Takahashi et al.（1995）确定KRT6A基因含有9个外显子。

▼ 测绘

Rosenberg et al.（1991）通过体细胞杂交体的Southern印迹分析将KRT6A基因分配给染色体12。通过中期染色体的原位杂交，他们证明KRT6A基因位于12q12-q14区域。

▼ 分子遗传学

在斯洛文尼亚一个家庭的受影响成员中，孤立出先天性厚甲症，描述为 Jadassohn-Lewandowsky 型（PC3；615726），Bowden et al.（1995）鉴定出KRT6A基因（148041.0001）突变的杂合性。

Terrinoni et al.（2001）在先天性厚甲症患者的 KRT6A 基因中发现了 3 个新的突变（148041.0002-148041.0004）和 2 个先前发现的突变（参见例如 148041.0001）。

Smith等人（2005）在国际先天性厚甲症研究登记处的30名先证者中鉴定出角蛋白突变，其中17人的KRT6A基因发生突变（参见例如148041.0001和148041.0005-148041.0008）。

Du等人（2012）在一名患有先天性厚甲症的32岁中国女性中鉴定出KRT6A基因剪接位点突变（148041.0009）的杂合性。她 7 岁的女儿只有局灶性足底角化过度，没有指甲或手部受累，她也是该突变的杂合子。

Wilson等人（2014）在一名散发性PC3患者中鉴定出KRT6A基因杂合无义突变（E461X；148041.0010）。

▼ 动物模型

Wong等（2000）发现K6缺失小鼠的口腔粘膜出现类似于先天性厚甲症的变化。他们推测为什么小鼠的指甲形态没有明显的改变，这是先天性厚甲症的显着特征。

Wojcik et al.（2001）培育了缺乏 K6a 和 K6b 的小鼠。大多数 K6a/K6b 双无效小鼠在生命的前两周内死于饥饿。饥饿是由于舌背上皮局部崩解，导致细胞碎片斑块的堆积，严重影响进食。然而，大约 25% 的 K6a/K6b 双无效小鼠存活至成年，并具有正常的毛发和指甲。Wojcik等人（2001）鉴定了在毛囊中表达的第三个K6基因K6hf（609025），并提出它的存在为K6a/K6b双无效小鼠中不存在毛发和指甲缺陷提供了解释。

▼ 等位基因变异体（10个精选例子）：

.0001 先天性厚甲症 3

KRT6A、3-BP DEL、516CAA

Wilson et al.（2014）将该突变称为c.516_518delCAA（Asn172del）。

Bowden等（1995）在一个斯洛文尼亚家庭中观察到Jadassohn-Lewandowsky型先天性厚甲症（PC3; 615726）在祖父、父亲和女儿中。父女俩都有典型的变化：指甲增厚、掌跖角化症、舌白角化症。祖父只有轻微的指甲变化和轻度角化病（增加了体细胞和生发嵌合体的可能性）。在其他先天性厚甲症患者中已发现突变的KRT16和KRT17中未发现突变。他们鉴定出K6A基因外显子1中3-bp缺失（AAC）的杂合性，该缺失从1A螺旋结构域的第8位（Asn8del）去除了高度保守的天冬酰胺残基。该突变以杂合状态存在。

Terrinoni等（2001）在1例家族性和2例散发性PC病例中发现了这种突变，并将其命名为N171del（Asn171del）。在2例白色海绵痣病例中报道了KRT4基因的类似突变（123940.0001）（Rugg et al., 1995）。该突变与多个 II 型角蛋白基因（包括 KRT4 和 KRT6A）的外显子 1 中存在的 3 个串联 CAA 重复复制过程中的 DNA 聚合酶滑移一致。

Smith等人（2005）在3例家族性和3例散发性先天性厚甲症病例中鉴定出KRT6A基因中Asn171del突变的杂合性。

.0002 先天性厚甲症 3

KRT6A、PHE174VAL

散发性先天性厚甲症患者（PC3；615726），Terrinoni et al.（2001）在KRT6A基因中发现了c.520T-G颠换，导致phe174-to-val（F174V）氨基酸取代。该突变是蛋白质 1A 结构域中的 F10V。

.0003 先天性厚甲症 3

KRT6A、GLU472LYS

散发性PC患者（PC3; 615726），Terrinoni et al.（2001）鉴定了 KRT6A 基因中的 c.1414G-to-A 转变，导致 glu472-to-lys（E472K）氨基酸取代。该突变是蛋白质 2B 结构域中的 E117K。

.0004 先天性厚甲症 3

KRT6A、LEU469ARG

散发性PC患者（PC3; 615726），Terrinoni 等人（2001）报道了 KRT6A 基因中的 c.1406T-G 颠换，导致 leu469 到 arg（L469R）氨基酸取代。该突变是蛋白质 2B 结构域中的 L114R。

.0005 先天性厚甲症 3

KRT6A、LEU469PRO

散发性先天性厚甲症患者（PC3；615726），Smith et al.（2005）鉴定了KRT6A基因中c.1406T-C转变的杂合性，导致2B结构域的高度保守的螺旋终止基序中由leu469到pro（L469P）的取代。

.0006 先天性厚甲症 3

KRT6A、ASN171SER

散发性先天性厚甲症患者（PC3；615726），Smith et al.（2005）鉴定了KRT6A基因中c.512A-G转变的杂合性，导致1A结构域的高度保守的螺旋起始基序中由asn171到ser（N171S）取代。

.0007 先天性厚甲症 3

KRT6A、ASN171LYS

患有先天性厚甲症家族的患者（PC3；615726），Smith et al.（2005）鉴定出KRT6A基因中c.513C-A颠换的杂合性，导致1A结构域高度保守的螺旋起始基序中asn171-to-lys（N171K）取代。

.0008 先天性厚甲症 3

KRT6A、PHE174SER

2例散发性先天性厚甲症（PC3；615726），Smith et al.（2005）鉴定了KRT6A基因中c.521T-C转变的杂合性，导致1A结构域的高度保守的螺旋起始基序中由phe174到ser（F174S）的取代。

.0009 先天性厚甲症 3

KRT6A、IVS8AS、交流、-2

一名患有先天性厚甲症的 32 岁中国女性（PC3; 615726），Du et al.（2012）鉴定出KRT6A基因（IVS8-2A-C）内含子8-2位置的A-C颠换杂合性，导致11-bp缺失（c.1460_1470del））位于外显子 9 的开头，由于下游剪接受体位点的激活。预计该删除会导致移码，从而产生提前终止密码子（Ser487PhefsTer72）。先证者有趾甲增厚、足底角化过度伴开裂、轻度局灶性掌角化过度，但指甲无变化；她还表现出口腔白角化症、嘴唇干裂和舌头干裂。她 7 岁的女儿也是剪接位点突变杂合子，患有局灶性足底角化过度、舌裂和牙龈炎，但没有指甲或手受累。两名患者均报告手脚多汗症。

.0010 先天性厚甲症 3

KRT6A、GLU461TER

散发性先天性厚甲症3型（PC3; 615726），Wilson et al.（2014）在KRT6A基因中发现了一个杂合的c.1381G-T颠换，导致2B结构域中螺旋终止基序的起始处发生glu461-to-stop（E461X）替换，并且缺乏螺旋终止基序和尾部结构域的蛋白质。