跨膜蛋白 147；TMEM147

批准基因符号：TMEM147

细胞遗传学定位：19q13.12 基因组坐标（GRCh38）：19:35,545,626-35,547,526（来自 NCBI）

▼ 说明

TMEM147基因编码具有7个跨膜结构域的跨膜蛋白，该蛋白广泛表达且高度保守。TMEM147 定位于内质网（ER），调节其他蛋白质的活性；定位于核膜，与 LBR（600024）的 C 末端相互作用，将其锚定于内膜（Thomas 总结）等，2022）。

▼ 克隆与表达

利用质谱法鉴定与NOMO共纯化的蛋白质（参见NOMO2；609158）和尼卡林（NCLN；609156），随后对HEK293T细胞RNA进行RT-PCR，Dettmer et al.（2010）克隆了TMEM147。推导的 224 个氨基酸的蛋白质包含 7 个跨膜结构域。它与小鼠和斑马鱼 Tmem147 分别具有 99% 和 78% 的氨基酸同一性。斑马鱼胚胎的原位杂交揭示了受精后 12 小时 Tmem147 的普遍表达。HEK293T 和 HeLa 细胞的免疫组织化学分析显示 TMEM147 与 NOMO 和尼卡林在内质网中共定位。HEK293T 细胞的蛋白质印迹分析检测到表观分子质量为 22 kD 的内源性 TMEM147。

▼ 基因功能

Dettmer等人（2010）通过免疫共沉淀实验证实TMEM147与NOMO和尼卡林相互作用。RNA 干扰对这些成分中的每一种的敲除表明它们彼此稳定。敲低和过表达研究表明尼卡林是该复合物的关键调节剂，并且它在将 TMEM147 纳入复合物之前与 NOMO 结合。突变分析表明，尼卡林的跨膜结构域是与 TMEM147 相互作用所必需的，但与 NOMO 则不需要。斑马鱼胚胎的共沉淀研究揭示了尼卡林-NOMO-TMEM147 复合物的保守性。

▼ 测绘

Hartz（2010）根据TMEM147序列（GenBank BC001118）与基因组序列（GRCh37）的比对，将TMEM147基因定位到染色体19q13.12。

▼ 分子遗传学

来自15个无关家庭的25名神经发育障碍患者，伴有面部畸形、语言缺失和假性Pelger-Huet异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）鉴定了TMEM147基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如613585.0001-613585.0005）。在外显子组测序鉴定出突变后，通过国际合作和 GeneMatcher 计划对患者进行了确定。鉴定出 12 种不同的突变，包括无义突变（3）、移码突变（4）、剪接位点突变（2）和错义突变（3）。突变发生在整个基因中，并且不存在基因型/表型相关性。除一种无义突变、移码突变和剪接位点突变外，所有突变均被预测会导致无义介导的 mRNA 衰变，这与功能丧失一致。来自3名患者的成纤维细胞，1名具有复合杂合无义和移码突变，2名具有纯合错义变异（R166W；613585.0005）显示 ER 标记物异常上调和 ER 形态变化。此外，LBR（600024）均匀分布在整个细胞核中，这与LBR定位于核膜的对照不同。这些发现表明核不稳定性，这与在一部分患者中观察到的中性粒细胞核分叶缺陷相对应。基于基因共表达分析，Thomas et al.（2022）得出结论，突变导致功能丧失。根据基因表达数据，作者指出，该疾病应被视为脑病而不是白质脑病。

▼ 等位基因变异体（5个精选例子）：

.0001 神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和伪-PELGER-HUET 异常

TMEM147、ILE133ASN

来自5个无血缘关系的高度近亲家庭（F3-F7）的10名患者患有神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和假性Pelger-Huet异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）在TMEM147基因的外显子5中鉴定出纯合的c.398T-A颠换（c.398T-A, NM_032635.4），导致ile133到asn（I133N）的替换位于跨膜结构域 3 和 4 之间的保守残基处。通过外显子组测序发现的突变与该家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。将突变转染到 COS1 细胞中表明，与对照相比，其稳定性降低，并通过自噬/溶酶体途径降解。然而，突变蛋白确实正常定位于内质网。

.0002 神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和伪-PELGER-HUET 异常

TMEM147、IVS4DS、GA、+5

3 名同胞，父母高度近亲结婚（F8），患有神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和假性 Pelger-Huet 异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）在TMEM147基因的内含子4（c.344+5G-A, NM_032635.4）中发现了纯合的G到A的转变，导致剪接缺陷。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在gnomAD数据库中仅以低频率（1.41 x 10（-5））以杂合状态被发现。小基因检测证实该突变导致外显子 4 跳跃，导致移码和过早终止。研究结果与功能丧失一致。

.0003 神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和伪-PELGER-HUET 异常

TMEM147、4-BP DEL、NT169

2 名同胞，近亲结婚所生（F12），患有神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和假性 Pelger-Huet 异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）在TMEM147基因的外显子3中发现了一个纯合的4-bp缺失（c.169_172del, NM_032635.4），预计会导致移码和提前终止（Phe57ProfsTer15）。该突变是通过外显子组测序发现的，但在 gnomAD 数据库中并不存在。预计该突变会导致无义介导的 mRNA 衰变，与功能丧失一致。

.0004 神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和伪-PELGER-HUET 异常

TMEM147、GLY7ARG

来自2个无关家族（F10和F11）的3名患者患有神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和假性Pelger-Huet异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）在TMEM147基因的外显子1中鉴定出纯合的c.19G-C颠换（c.19G-C, NM_032635.4），导致gly7-to-arg（G7R）取代在高度保守的残基处。通过外显子组测序发现的这种突变在两个家族中都与疾病分离。在gnomAD数据库中仅以低频率（5.01 x 10（-5））发现杂合状态。将突变转染到 COS1 细胞中表明，与对照相比，其稳定性降低，并通过自噬/溶酶体途径降解。然而，突变蛋白确实正常定位于内质网。

.0005 神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和伪-PELGER-HUET 异常

TMEM147、ARG166TRP

2 名同胞，为近亲父母所生（F15），患有神经发育障碍，伴有面部畸形、语言缺失和假性 Pelger-Huet 异常（NEDFLPH；620075），Thomas et al.（2022）在TMEM147基因的外显子6中鉴定出纯合的c.496C-T转换（c.496C-T, NM_032635.4），导致arg166到trp（R166W）的取代在高度保守的残基处。通过外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。它不存在于 gnomAD 数据库中。将突变转染到 COS1 细胞中表明，与对照相比，其稳定性降低，并通过自噬/溶酶体途径降解。然而，突变蛋白确实正常定位于内质网。