梁王综合症; LIWAS
LIANG-WANG 综合症
有证据表明梁王综合征（LIWAS）是由染色体 10q22 上编码 BK 钾通道的 KCNMA1 基因（600150）杂合突变引起的。
▼ 说明
梁王综合征（LIWAS）是一种从出生起就明显的多畸形综合征，表现出较大的表型变异性和严重程度。然而，所有患者都存在一定程度的神经功能障碍。受影响最严重的个体有严重的整体发育迟缓，智力发育受损，言语能力差或缺席，颅面畸形明显，内脏和结缔组织异常影响骨骼和血管。受影响最轻的个体没有癫痫发作、明显的畸形和内脏受累；他们因神经系统体征和症状而引起注意，包括发育迟缓、言语迟缓、斜视和/或共济失调。大约一半的患者脑部影像异常，特别是大脑和小脑萎缩以及胼胝体变薄，而另一半患者脑部影像正常（Liang et al., 2019总结）。
▼ 临床特征
Liang等人（2019）报告了3名无关的患者，年龄分别为3岁、12岁和21，患有严重的多系统疾病。患者在婴儿期出现整体发育迟缓、智力发育受损、言语能力差、行走迟缓伴共济失调或无法行走以及轴性肌张力低下。两名患者出现失神发作，脑部影像学显示仅 1 名患者出现小脑和大脑萎缩。所有患者均具有相似且显着的颅面粗糙异常，包括牙龈肥大、连裂、距距过远、睑裂下斜、鼻根宽、口角下倾、上唇薄、下唇外翻、舌头异常、额部血管瘤和斜视。一名患者还患有眼球震颤和喉软化症。这些患者还观察到明显的内脏异常，包括肠闭锁、扩张和旋转不良、动脉导管未闭、大中型动脉迂曲，其中 1 例患者存在主动脉瘤。两名患者的膀胱增大。X光片还显示骨异常，例如骨质增厚、肋骨异常、硬化和发育不良。3例患者均携带相同的KCNMA1基因错义突变（G375R；600160.0007），表明可能存在基因型/表型相关性。
临床变异性
Liang等人（2019）还发现了另外5名无关的患有较轻梁王综合征的患者。这些患者年龄均在10岁以下，患有发育迟缓，伴有言语迟缓、构音障碍或言语运用障碍，以及智力发育受损；受损程度最小的患者智商为 85。这组患者的其他罕见变异特征包括共济失调、震颤、远端手足异常以及轴向肌张力减退。仅1例患者（患者9）患有严重全身性癫痫伴癫痫持续状态，2例患者出现运动障碍：5号患者出现肌张力障碍，7号患者出现斜颈。3名患者脑部影像学异常。没有人患有内脏畸形或畸形面部特征，尽管其中一名患有距离过远，另一名患有斜视并伴有左侧感音神经性耳聋。
▼ 遗传
Liang等人（2019）在LIWAS患者中发现的KCNMA1基因杂合突变是从头发生的。
▼ 分子遗传学
在 8 名患有各种形式 LIWAS 的无关患者中，Liang 等人（2019）发现了影响 KCNMA1 基因中高度保守残基的从头杂合错义突变（参见例如 600150.0007-600150.0011）。这些突变是通过全外显子组或全基因组测序发现的，但在包括 gnomAD 在内的多个公共数据库中均未发现。突变发生在整个基因中，影响跨膜区域、孔区域以及 RCK1 或 RCK2 结构域。转染HEK293细胞的体外功能电生理表达研究表明，所有突变均导致BK钾电流丧失：大多数（S351Y、G356R、G375R和I663V）导致电流完全丧失，而其他突变（P805L和D984N）导致电流完全丧失。与野生型相比，导致蛋白质表达降低和/或通道电导率降低。Liang等人（2019）指出，KCNMA1基因不仅在神经组织中发挥作用，参与神经递质释放和膜复极化，而且还在破骨细胞和平滑肌中发挥作用，这可能解释了在某些神经组织中观察到的可变特征。病人。注意到其他关于表型略有不同的纯合截短突变的报道（CADEDS；617643），Liang et al.（2019）提出导致单倍剂量不足的截短变异和错义变异之间可能存在差异，错义变异可能会干扰其他子单元和结合蛋白，从而引起显性失活效应。
▼ 动物模型
Sausbier et al.（2004）通过靶向破坏Kcnma1基因培育出Bk -/- 小鼠。与野生型同窝小鼠相比，突变小鼠的预期寿命正常，但表现出明显的共济失调。非常年轻的 Bk -/- 小鼠体型较小，但在 12 周龄时，身长和体重变得正常。由于血管平滑肌缺乏 BK 通道，突变小鼠表现出中度血管功能障碍。与 BK 通道丧失相关的孤立神经功能障碍包括小脑功能障碍，表现为异常条件性眨眼反射、异常运动和明显的运动协调缺陷（可能是由于小脑学习缺陷所致）。在细胞水平上，由于去极化引起的动作电位机制失活，Bk -/- 小鼠小脑浦肯野神经元的自发活动显着减少。
Meredith et al.（2004）获得了近似正常孟德尔比率的Slo -/- 小鼠。Slo -/- 小鼠出生时比野生型小鼠小，但到 5 周龄时它们的体型恢复正常。Slo -/- 小鼠的所有器官均正常，但雄性和雌性 Slo -/- 小鼠的生育力均较差。与野生型相比，Slo -/- 小鼠表现出中度共济失调，并且运动表现、协调性和握力较弱。运动学习没有受到损害。Slo -/- 小鼠表现出排尿频率升高。Slo -/- 膀胱平滑肌缺乏电压激活的 BK 电流并显示出增强的收缩性。
